Способ получения алициклических соединений

22227 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ СоВ Соеетских Социалистических РеспубликЗависимый от-л, 12 о,115950/23-4) Заявлено 22.1,196 с присоединением заявкиПриоритет 07 с Комитет по делам аобретеииб и открыт при Совете Министра СССР.Х 11,1968. Бюллетень22 ликова ата опубликования описания 4.111.1969 вторызобретени Иностранцыартбург, Макс Кюн(Швейцария) Альберт и Ренц аявител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛИЦИКЛИЧЕСКИХ С НЕНИИ(10 ком О метокс или об а Кс - чает м фенилСпо мулы дом, знаа, к,Пример 1. 4-Диметоксин-этилкарбаматлин-этилкарбамат),250 мг 4-деметилдезсмешивают с 2 м,г абс илдезоксиподофилло,Г 111) ксиподо иллотокс олютного пиридина и г нагревают раствор в,4 я.г этилизоциана Предлагается способ получения новых алг иклических соединений формулы 1:й, й аеин из заместителей Кг является остагСОАпг, а другой - водородом, и К. - игруппой либо также остатком ОСОАпг а заместителя Кг являются водороостатком ОСОАгп, причем Агп о оноалкил (Сг - Сч)-,моноацил (С 2 - С,)-, - или бензиламиногруппу.соб состоит в том, что соединения фор: где один из заместителей К, является гидроксилом, а другой - водородом, и Йг - метоксигруппой либо гидроксилом или оба заместителя Кг являются водородом, а К. - гидроксилом, подвергают взаимодействию с изоцианатом О=С=1 ч - Ка, в котором Ка представляет собой алкильный (Сг - С,), ацильный (С - С.г), фенильный или бензильный остаток, 10в безводном органическом растворителе, инертном в условиях реакции, при температуре от - 10 до 60 С, предпочтительнее при комнатной или немного повышенной температуре.15 В качестве растворителя может быть исполь.зован, например, пиридин. При проведении реакции с апротонным растворителем целесообразно добавлять в качестве ,катализатора 20 сильную органическую кислоту, например, тригалоидуксусную кислоту(трихлор-, трифторуксусную) или сульфокислоту,3закрытом сосуде 40 час при 50 С. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле, Хлороформ или смесьхлороформа с метанолом элюирует сначаланепрореагировавший 4-деметилдезоксиподофиллотоксин. Дальнейшие фракции дают нахлороформметанольной смеси чистый 4-деметилдезоксиподофиллотоксин- этилкарбамаг.Препарат кристаллизуется из метанола в видеблестящих перламутровых листочков, имеющих т. пл. 215 - 220 С, а о - 95,8 (в хлоро 20форме).Вычислено, 0/,: С 63,3; Н 5,5; О 28,1; М 3,1,Найдено, О/,: С 63,5; Н 5,4; О 28,1; И 2,9,П р и м е р 2. 4-Деметилподофиллотоксин 1,4-бис-Ю-этилкарбамат.Раствор 250 мг 4-деметилподофиллотоксинав 1 мл абсолютного пиридина и 0,4 мл этилизоцианата нагревают 18 час в закрытом сосуде 20при 50 С. Затем растворитель выпаривают ввакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Элюированием хлороформом илисмесью хлороформ-метанол, получают однородный 4-деметилподофиллотоксин,4-бисБ-этилкарбамат, кристаллизующийся из метанола в виде бесцветных призм с т. пл. 203 -216 С, ао - 116,5 (в хлороформе),Вычислено, О/,: С 598; Н 5,6; О 29,5; И 5,1.Найдено, /,: С 60,1; Н 5,6; О 29,3; И 5,2.ЗОП р и м ер 3. а-Пелтатин,4-бис-И-этилкарбамат.Раствор 250 мг а-пелтатина в 1 мл абсолютного пиридина и 0,4 мл этилизоцианата нагревают 18 час при 50 С. После выпариваниярастворителя остаток дает из метанола кристаллический а-пелтатин,4-бис- Х-этилкарбамат с т, пл. 219 - 228 С, а о 174,5 (в абсолютном пиридине),40Вычислено, 0/,: С 59,8; Н 5,6; О 29,5; И 5,1.Найдено, %: С 59,5; Н 5,6; О 29,4; И 5,0.П р и м е р 4, Подофиллотоксинметилкарбамат. 452 г подофиллотоксина растворяют в 5 мл абсолютного пиридина и 1 мл метилизоцианатзи раствор нагревают в закрытом сосуде 22 часпри 35 - 40 С. Затем раствор выпаривают вв вакууме и полученный остаток очищают с 50помощью хроматографии на силикагеле.Элюированием хлороформом в 10/о метанолаполучают однородный подофиллотоксинметилкарбамат, Препарат кристаллизуется из этанола в виде бесцветных пластиночек с т. пл,214 - 216 С, ао - 140 (в хлороформе).Вычислено, е/,: С 61,2; Н 5,3; О 30,5; И 3,0.Найдено, О/о: С 61,5; Н 5,3; О 30,1; И 2,9.П р и м е р 5. Подофиллотоксинэтилкарбамат.12 г подофиллотоксина растворяют в 30 млабсолютного пиридина и 6 мл этилизоцианата.После 5 час нагревания при 50 С раствор выпаривают в вакууме и полученный остаток 65 хроматографируют на силикагеле. Непрореагировавший подофиллотоксин может быть элюирован смесью бензол-хлороформ. Последующие элюированные хлороформом с 10/о метанола фракции дают чистый подофиллотоксинэтилкарбамат. Аморфный препарат плавится при 107 - 111 С, а о - 134 (в хлороформе).Вычислено, 0/о: С 61,8; Н 5,6; О 29,7; И 2,9.Найдено, О/,: С 61,4; Н 5,7; О 29,9; Х 3,1.П р и м е р 6. Подофиллотоксин-и-бутилкарбамат.Аналогично предыдущему примеру растворяют 2 г подофиллотоксина в 4 мл абсолютного пиридина и 1 г и-бутилизоцианата путем 5-часового нагревания при 50 - 60 С. Получаюшийся сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле или окиси алюминия, элюируя смесью бензол-хлороформ. Однородный аморфный препарат имеет т. пл. 83 - 87 С, а и - 126,1 (в хлороформе).Вычислено, %: С 62,2; Н 6,1; О 28,0; К 2,7.Найдено, %; С 62,9; Н 6,1; О 27,6; И 3,0. П р и м е р 7. Подофиллотоксинфенилкарбамат.1,5 г подофиллотоксина растворяют в 6 мл абсолютного пиридина и после добавки 0,8 мл фенилизоцианата нагревают в закрытом сосуде 2 час при 40 С. Затем добавляют 0,8 мл метанола, смесь оставляют стоять на 30 мин, после чего раствор упаривают в вакууме, Остаток извлекают 20 мл бензола, отфильтровь. вают от выпавшей дифенилмочевины и филь- трат наносят на гель кремниевой кислоты. Элюированием смесью бензол-хлороформ сначала можно выделить метиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты, а затем - однородный подофиллотоксинфенилкарбамат. Аморфный фенилкарбамат плавится при 125 - 128 С, а о - 115 (в хлороформе).Вычислено, О/о: С 65,3; Н 5,1; О 27,0; Х 2,6, Найдено, О/,: С 65,5; Н 5,0; О 27,1; И 2,9.П р и м е р 8, Эпиподофиллотоксинфенилкарбамат.Аналогично примеру 7 подвергают взаимодействию 1,5 г эпиподофиллотоксина с фенилизоцианатом. После хроматографической очистки на силикагеле, как описано в примере 7, сырой продукт дает чистый эпиподофиллотоксинфенилкарбамат. Препарат кристаллизуется из метанола в форме толстых игл с т. пл. 217 в 2 С, ао - 124,5% (в хлороформе).Вычислено, О/,: С 65,3; Н 5,1; О 27,0; И 2,6.Найдено, %: С 64,9; Н 5,2; О 26,7; Й 2,9.П р и м е р 9. Подофиллотоксинацетилкарбамат.В раствор из 1 г подофиллотоксина в 5 мл бензола-пиридина (1: 1) добавляют 1 мл ацетилизоцианата и нагревают 1 час при 40 С. Затем раствор упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Подофиллотоксинацетилкарбамат кристаллизуется изметанола в вид;. бесцветных кристаллов с т, пл, 212 - 24 С, а 1 о - 125 (в хлороформе).Вычислено, ф/,: С 60,1; Н 5,1; О 32,0; М 2,8.Найдено, %: С 60,5; Н 5,0; О 31,7; г 3,2.П р и м е р 10. р-,пелтатинэтилкарбамат.Раствор 250 мг р-пелтатина в 1 мл абсолютного пиридина и 0,2 мл этилизоцианата нагревают в закрытом сосуде 20 час при 50 С. После выпаривания растворителя полученный на силикагеле дает аморфный р-пелтатинэтилкарбамат с т. пл. 120 - 124 С, а 1 о - 130,7 (в хлороформе).Вычислено, %: С 61,8; Н 5,6; М 2,9; О 29,7.Найдено, %: С 62,1; Н 5,6; М 2,7; О 29,4.П,р и м е р 11. Подофиллотоксинбензилкарбамат.К раствору из 2 г подофиллотоксина в 10 мл пиридина добавляют 2,65 г бензилизоцианата и оставляют реагировать 5 час при 50 С в закрытом сосуде, Для уничтожения избыточного бензилизоцианата реакционный раствор разбавляют метанолом и упаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на 20-кратном количестве силикагеля, элюируя смесями хлороформбензол. При этом сначала получают метиловый эфир бензилкарбаминовой кислоты, а затем - чистый подофиллотоксинбензилкарбамат. После переосаждения из смеси уксусный эфир-пентан аморфный препарат имеет т, пл. 105 - 110 С, ао - 117,2 (с 0,495 в хлороформе) .Вычислено, %: С 65,8; Н 5,3; О 26,3; М 2,6.Найдено, О/,: С 65 5; Н 5 4; О 26 2; М 2 7.П р и м е р 12, р-Пелтатинметилкарбахгат, К раствору из 200 мл р-пелтатина и 3 мл пиридина добавляют 0,5 мл метилизоцианата и оставляют реагировать в закрытом сосуде 22 час при 30 - 35 С. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 100-кратном количестве силикагеля, причем чистый р-пелтатинметилкарбамат может элюироваться смесями хлороформбензол. Аморфный препарат имеет т, пл. 140 - 145, ио - 135,5 (с 0,515 в хлороформе).Вычислено, о/,: С 61,1; Н 5,3; О 30,6; Х 3,0.Найдено, %: С 60,9; Н 5,2; О 30,1; И 3,0.П р и м е р 13. р-Пелтатинбензилкарбахгат.Раствор из 300 м,г р-пелтатина в 2,5 мл пиридина смешивают с 600 м г бензилизоцианата и оставляют реагировать 3 час в закрытом сосуде при 50 С. Для разрушения бензилизо. цианата реакционный раствор разбавляют метанолом, выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на 100-кратном количестве силикагеля. С помощью смеси хлороформ-бензол-метанол сначала отделяют метиловый эфир бензилкарбаминовой кислоты, а затем - чистый р-пелтатинбензилкарбамат, Осажденный из уксусного эфира - пентана аморфный препарат плавится при 109 - 114 С, яЬ - 117,2 (с 0,685 в хлороформе).Вычислено, О/,: С 65,8; Н 5,3; О 26,3; Х 2,6, Найдено, 0/, С 65,7; Н 5,2; О 25,9; Х 2,7. П р и м е р 14. 4-Деметилэпиподофиллотоксин. 5 2 г 4-деметилподофиллотоксина растворяют в 25 мл ацетона и 15 мл воды и после добавления 5 мг,концентрированной соляной кислоты нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем кислоту нейтрализуют твердым уг лекислым барием, фильтруют и фильтрат освобождают от ацетона в вакууме прп 40 С, Смесь продуктов реакции извлекают хлороформом с 5 О/, ацетона, после сушки надсульфатом натрия упаривают в вакууме и для раз деления продуктов реакции хроматографируют на силикагеле. Хлороформ с 1% метанола элюирует сначала небольшие количества загрязнений, а затем - чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин. Позднее с тем же элюирую щим средством следует исходный материал. Кристаллизацией чистых фракций из хлороформа и метанола получают 4-деметилэпиподофиллотоксин с т. пл. 228 - 230 С, аЬ - 69,8(с 0,630 в хлороформе). 25 Вычислено, %; С 63,0; Н 5,0; О 32,0; СНБО 15,5, Найдено, %: С 63,2; Н 4,5; О 31,8; СНБО 15,7.Предмет изобретения 301, Способ получения алициклических соединений формулы 1: 35 4 где один из обоих заместителей Кг является остатком ОСОАгп, а другой - водородом, ч Я 2 - метоксигруппой либо также остатком ОСОАгп, или оба заместителя К, означают водород и К 2 - остаток ОСОАгп, причем Агп является моноалкил (С, - С),- моноацил (С 2 - С,) -, фенил- либо бензиламиногруппой, отличающийся тем, что, соединения общей формулы 11: 55 О,ЫЗаказ 176/21 Тираж 530 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр, Сапунова, 2 где один из заместитслей К, является гидроксилом, а другой - водородом, и Ка - метоксигруппой либо тидроксилом, или оба заместителя Кт являются водородом, а Ка - гидроксилом, подвергают взаимодействию с изоцианатом О=С=К в , в,котором Кз приставляет собой алкильный (С 1 - С), ацильный (Са - С), фенильный или бензильный остаток, в безводном органическом инертном в условиях реакции растворителе при температуре от - 10 до 60 С, предпочтительнее при комнатной.2. Способ по,п. 1, отличающийся тем, что зкачестве растворителя применяют:пиридин.5 3, Способ по п, 1, отличающийся тем, чтопроцесс проводят в апротонном растворителе в присутствии сильной органической кислоты.4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что вкачестве сильноорганической кислоты приме няют тригалоидуксусную кислоту или сульфокислоту.