218767

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалирических РеспубликЗависимое от авт. свидетельстваЗаявлено 22.1.1966 ( 1110950/23-4) Кл. 12 о, 27 с присоединением заявкиПриоритетОпубликовано 17 Л.1968, Бюллетень17Дата опубликования описания 14.Х.1968 МПК С 07 сУДК 547.51,07(088.8) Котситет по делает изобретений и открытий при Совете Министров СССРАвторыизобретения Иностранцы Альберт фон Вартбург, Макс Кюн и Яни Ренц(Швейцария) Иностранная фирма Сандос АкциенгезельшафтЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Данное изобретение относится к способу получения новых алициклических соединений формулы 1 Н К 1 - водород, а другои остаток К 2 - метоксильная группа или и без заместителя Кг означают ьо - остаток ОСОАгп, где Лпт явщенной или незамещенной аминоединения 1 обладают цитостатинтимитотическим действием и морименение в фармацевтической где один изОСОАтп иОСОАп 1; илдород, а Кляется замегруппой. Соческим и агут найти ппрактике.Предлагасоединения ый способ состоит в том, чтоормулы 11 где один из К, - гидроксил, а другой - водород и К.г - метоксигруппа или гидроксил, илп оба заместителя К являются водородами и К. - гидроксил, подвергают взаимодействию с производным карбаминовой кислоты ЛгтгСОХ, где Лгп имеет вышеуказанные значения, а Х является хлором, бромом или алкоксигруппой, в среде безводного инертного органического растворителя и в случае, если Х - хлор или бром, то при температуре от - 20 до +60"С в присутствии третичного основания, или в случае, если Х - низший алкоксирадикал, то при температуре от 40 до 100 С в присутствии кислоты Льюиса,Пример 1. Подофиллотоксинкарб а м а т. 1 г подофиллотоксина растворяют в 20 мг метиленхлорида и 2,5 мл абс. пиридина и при - 15".С добавляют раствор из 2 гП р и м е р 3. 4-Д е м е т и л э п и п о д о ф и лл о т о к с и н. 2 г 4-Деметилподофиллотоксина растворяют в 25 мл ацетона и 15 мл воды и после добавления 5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 2 час с обратным холодильником, Затем кислоту нейтрализуют твердым углекислым барием, фильтруют и фильтрат освобождают от ацетона в вакууме при 40 С. Смесь продуктов реакции извлекают хлороформом с 5 з/О ацетона и после сушки над сульфатом натрия упаривают в вакууме, Для разделения продуктов реакции хроматографируют на силикагеле. Хлороформ с 1 з/з метанола элюирует сначала небольшое количество загрязнений, затем чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин; позднее с тем же элюирующим средством следует исходный материал,Кристаллизация чформа н метанола 65 истых фракции из хлородает 4-деметилэпиподо 3ХН 2 - СОС 1 в 10 мл бензола. Реакционный раствор оставляют стоять 1 час при - 15 С и затем 15 час при 20 С, Затем многократно встряхивают с 1 н. соляной кислотой. Органическую фазу отмывают водой до нейтраль ности, сушат над Ха 2501 и упаривают в вакууме. Остаток, представляющий смесь из подофиллотоксинкарбамата и побочных продуктов, хроматографируют на силикагеле и получают подофиллотоксинкарбамат с т. пл. 10 188 - 190 С а)ро --- 140 С (в хлороформе) .Вычислено, з/з: С 60,4; Н 5,1; 031,4; Х 3,1; СНзО 20,4.Найдено, %: С 60,3; Н 5,1; О 31,0; К 3,0; СНзО 20,1.15Пример 2. Подофилл о токсин ка рб а м а т. 10 г безводного подофиллотоксина, 11 г этилового эфира карбаминовой кислоты и 500 мл три-трет-бутилата алюминия (или 20 500 мг триизопропилата алюминия) растворяют в 85 мл абс, бензола, Реакционный раствор нагревают до кипения и образовавшийся спирт вместе с бензолом отгоняют через небольшую колонку (20 мл/час). Удаляемый из реакционной смеси бензол при этом непрерывно заменяют свежим в таком же количестве, Спустя 3 и 6 час добавляют еще по 250 мг катализатора и оставляют реагировать на 12 час, После этого реакционный раствор смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислотой и упаривают в вакууме. Остаток, извлекают хлороформом и многократно промывают водой, Хлороформенную фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают сначала в вакууме, затем в глубоком вакууме при 50 - 60 С, После кристаллизации из метанола сырой продукт дает чистый подофиллотоксинкарбамат с т. пл. 190 в 1 С; ар -- в 1,5 (в хлороформе).Вычислено, %: С 60,4; Н 5,1; О 31,4; Х 3,1; СНзО 20,4.Найдено, %: С 60,3; Н 5,1; О 31,0; М 3,0; СНзО 20,1.Предмет изобретен и я 1, Способ получения алипиклнческих соединений формулы 1 ОСН У Взиз К 1 - водород, а другой остаток и К. метоксильная группа или или оба заместителя К, означают воКз - остаток ОСОАгп, где Агп явамещенной или незамещенной аминоотличающийся тем, что соединение ормулы где один ОСОАгп ОСОАп 1, дород и ляется з группой, общей ф(,ОП 2 где один из К является гидроксилом, а дру- гой водородом и К 2 - метоксигруппой или гидроксилом, или оба заместителя К 1 являются водородом и К 2 - гидроксилом, подвергают взаимодействию с производным карбаминовой кислоты Ап 1 СОХ, где Агп имеет вышеуказанные значения, а Х является хлором, бромом или низшей алкоксигруппой, при температуре от - 20 до 100 С в среде безводного инертного органического растворителя в присутствии третичного основания или кислоты Льюиса.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в случае, когда Х равен хлору или брому, процесс ведут при температуре от - 20 до 60 С в присутствии третичного основания, например пиридина.3. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в случае, когда Х является алкоксигруппой, процесс ведут при температуре от 40 до 100 С в присутствии кислоты Льюиса, например алкоголята алюминия. филлотоксин с т. пл, 228 - 230 С; изро =