Способ получения производных фталанов или

ОПИСАНИЕ 2 И 433ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый отЗаявлено 14.111,1966 ( 1090739/23-4)с присоединением заявкиПриоритетОпубликовано 08,11,1968. Бюллетень2 а, 24 МПК С 07 ЙУДК 547,728.2.07(088.8) Комитет по делам аобретений и открытий при Совете Министров СССРДата опубликования описания 30.%.1968 Авторыизобретен Иностранцы ерсен, Нильс Лассен, Дже Хульд (Дания) иная фирма Кефалас А/Сауль Вигго П олблад и Торбен аявител Инос(Дани ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ф 1 АЛАНОВ ИЛ ИЗОХРОМАНОВ1Данное изобретение относитс лучения производных фталан которые могут найти применен тической промышленности.Предложен способ получени фталанов или изохроманов о (1) 2 я к области по- в, соединений, ие в фармацевя производныхбщей формулы АС - апкилен - 1 Опредставляет собой одну из гру Яй Я 1 рйГ- С - С - СН й К формулы- или - СН - СН - , Я 1 и К лен. 1 ч, где алкилен, Ке и г попер лкиль мом а кого а иным логекс щенну пу,енную аждыи алог еменно означают водород или ную группу, или Йа и К 4 - вмезота образуют радикал гетеро- мина с насыщенным пяти- или 2 кольцом, Ка - означает водоильную или фенильную группу, ю или незамещенную тиенильалкилен означает прямую или цепь, содержащую от двух до 30 е значения агента,а, бутиллити ческого раст осдинениемприсутпример или ферителя, ор мулы галоген. алкилен. галоид сте с атоцикличесшестичлерод, цикили заменую групразветвл шести атомов углерода, причем, по крайней мере, два углеродных атома этой цепи связывают непосредственно углеродный атом кольца с азотом, Х - означает водород, галоид, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или тригалометильную группу.Способ получения соединений формулы (1) состоит в том, что соединения формулы (11) где А, Ка и Н имеют вышеуказанные значени подвергают взаимодействию с соединение К 4 имеют вышеуказанны ствии конден сирую щего амида щелочного металл ниллития, в среде органи например эфира, или с с2114333 4в тех же условиях с последдощим взаимодей- водным поташом, эфирир упаривают. остатокствием полученного при этом промежуточного растворяют в 100 ягл ацетона и неитрализуютнгалоидного соединения с амином НХЯдйл до рН 5 раствором ухример 1. К 0,11 моль амида калия (прп- да в эфире. Из раствора после охлажденияготовленного из 4,4 г калия) 400 лгл жидкого 5 выпадают 36 г кр т - 1- (3кристаллов --диметиламиноаммиака приливают прц помешивании 27 г пропил)-1-фенич,3 ).,- -енил-, -диметилрталана, Отсасы(0,1 моль) 1-(о-толил)-3,3-диэтилфталана, ра- вают ц сушат, Т. пл. 172 - 173 С.створенного в 40 мл сухого эфира. Раствор Пример 4. 1-(2 р . -( -диметиламиноэтил) -З,З-дикраснеет. По окончании приливания смесь пе- мстилфталан,ремешивают 15 мин и добавляют 13 г 10 К раствору бутР л. 100утиллития в мл эфира (поо из г утцлорохгида) приливают(0,11 моль) свежеперегнанного 3-диметилами- леченного из 14 г б б . )иопропилхлорида. Красный цвет исчезает в при помешивании и обтечение 1 лгин. Оии и о ратном холодильнике,. Отгоняот аммиак, приливают раствор 12 г 11-димети ф 20плетилрталана в о мл э и 500 мл оезводного эфира, после чего раствор ра. эаствор ин ен, П( ) на паровои оане проливают понмесь охла:кдают и экстрагируют разбавлен- каплям 12 г свежепе ееперегнанного -диметиламиной соляной кислотои. Кислый раствор под- ноэтилхлорида чрида, что вызывает энергичную реакщелачцвают разбавленным раствором едкого цию, в результатер , тате которои красный цвет рааммония, а выделившееся основание экстраги- створа исчезает, С еаруют эфиром. - фирный экстракт сушат над 20 ступают дальше так как описанобезво. нымл 0,сд . поташом, упаривают, а остаток не выделяя только крикристаллическои соли изр ности, место этого подверастворяют в,0 м г ацетона. Лцетоновый ра- за ее гигроскопично, Вствор аккуратно подкцсляют раствором сухого тают основание фие фракццоннои перегонке и поР-фенил-З,З-диэтилфталан и его хлоргидрат. 30 Работают в последова епоследовательности, описаннойРабота ведется в последовательности, опи- в примере 3 ис о, 40 1нспользуя г -цилогексил-З,Зсаннои в примере 1, лишь 27 г 1-(о-толил) - -диметилфта чана в. - 1-ф, 3 3 фт лана вместо -вменил-д д-диметил,3-диэтилфталана заменяют эквивалентным фталана и н-Йтрал, ейтрализуя ацетоновым растворомколичеством 1-фенил-З,З-диэтилфталана, По- щавелевой кислой кислоты вместо эрирного растворалученный хлоргидрат 1-(3-диметиламинопро сухого хлористого вод . П,т го водорода. олучают кислыйпил) -1-фенил-З,З-диэтилфталана имеет вид бе- оксалат 1-(3-диметиламцноп опил) -1лых кристаллов. гексил-З,З-диметилфталана в виде белых,криП р и м ер 3, 1-(3-диметиламинопропил) -1- сталлов, т. пг. - 100 - 115С. С-- оответствую.-фенил-З,З-диметцлфталан и его хлоргидрат, щее основание выделяют 31Их " - - ,-,рсходный 1-фенцл-З,З-диметилфталан (т, пл. 40 регоняют под вакуумом. Т, кип, 145 - 150 С67 - 68 С) получают, как описано в примере 1 (0,1 мм рт. ст.).для соответствующего 1-(о-толил) -З,З-диэтил- П р и м е р 6. 1-(2-диметиламиноэтил) -1-фефталана, взяв эквивалентное количество 1-фе- нцл3-диметилфтал ннил-З,З-диметилфталанола (1) вместо 1-(о-то- Работая методом, олил) -З,З-диэтилфталанола- (1) . Промежуточ с эквивалентным количеством 2-диметиламиноный продукт 2-(альфа-оксибензил)-фенил(про- этилхлори "а вместо 3 панилплавится при 70 - 72 С.К раствору утиллития в 200 мл сухого эфи- аминоэтил) -1-фенил-З,З-диметилфталана, бера, приготовленного из 30 г бутилбромида, до- лое кристаллическое вещ, Т 204 -ское вещество, г. пл. ли+вбавляют при комнатной температуре и поле 206 С.шивании 40 г 1-фенил-З,З-дцметилфталана, П р и м е р 7. 1-(3-) 1-(4-) 2-оксиэтцл(-) пипепосле чего смесь нагревают с обратным холо- разинкч(пропил)-1-ф -3,3- фдильником в течение 5 мин, Раствор становит- его дихлоргидрат,ся красным, благодаря образованию литиево- Красный раствоый раствор соединения лития и 1-фего соединения 1-фенил-З,З-диметилфталана, 55 пил3-диметилфталл тилфталана, полученный методом,атем приоавляют 24 г свежеперегнанного описанным в примере 3, из 40 г 1.фенил,3-диметиламцнопропилхлорида, что вызывает -диметилфталана, хр н " - 5 Сразогрев реакционной смеси. Реакционного атмосфере азота приливаю./ иливают по каплям присмесь кипятят около 5 мин. Затем смесь на- энергичном перем шм пе емешивании и охлаждении кЭ иню аз эгревают в течсние получаса на паровой бане, 60 раствору 200 г3- иб омп- фирную фазу экстрагируют разбавленноц хого эфира, поддерживая температуру смеси всоляной кислотой, а основание осаждают из интервале 5 - 1 " С. 3кислого раствора водным аммиаком до щелоч- водой, сушат над безводным сульфатом магной реакции, после чего основание экстраги- ния, фильтруют и отгоняют эфир. Остаток перуют эфиром, эфирную фазу сушат над без- б 5 регоняют под вакуумом и получают 23 г51- (3-бромпропил) -1-фенил,3 - диметилфталана, бесцветная маслянистая жидкость, ткип.160 - 170 С (0,5 мм рт, ст,),23 г этого бромсоединения нагревают в течение 4 час на паровой бане с 50 г 1-(2-оксиэтил) -пиперазина. Эфирную фазу экстрагируют разбавленной соляной кислотой, а кислый водныл экстракт подщелачивают разбавленным раствором едкого натра. Выделившееся основание экстрагируют эфиром, эфирную фазу сушат над безводным поташом, фильт. руют и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл 99/,-ного этанола,и нейтрализуют до рН - 3 эфирным раствором сухого хлористого водорода. По охлаждении получают 13 г днхлоргидрата 1-(3-) 4-(2.оксиэтил) (пиперазинил) пропил/-1-фенилЗ,З-диметилфталана, белых кристаллов с т. пл. 230 - 235 С.Г 1 р и м е р 8. 1-(3-метиламинопропил) -1-фенил-З,З-диметилфталан и его хлоргидрат.Работая в последовательности, описанной в примере 3, но заменив 3-диметиламинопропилхлорида эквивалентным количеством 3-метиламинопропилхлорида, получают хлоргидрат 1-(3-метиламинопропил)-1-1-фенил - З,З-диметилфталана белое кристаллическое вещество т. пл. - 190 - 191 С.П р и м е р 9. 1- (2-метиламиноэтил) -1-фенил- -З,З-диметилфталан и его кислый оксалат.Работая аналогично тому, как в примере 3, с эквивалентным количеством 2-метиламиноэтилхлорида вместо 3-диметиламинопропилхлорида и нейтрализуя раствором щавелевой кислоты в ацетоне вместо эфирного раствора хлористого водорода, получают кислый оксалат 1- (2-метиламиноэтил) -1-фенил-З,З-диметилфталана, белое кристаллическое вещество, т. пл. 208 - 210 С,П р и м е р 10. 1- (3-диметиламинопропил) -1.-п-толил-З,З-диметилфталан; 1- (3-диметиламинопропил) -1-и-хлорфенил - З,З-диметилфталан;1-(3-диметиламинопропил) -1 - п - фторфенил -З,З-диметилфталан; 1- (3-диметиламинопропил) -1-м - трифторметилфенил - 3,3 - диметилфталан; 1- (3-диметиламинопропил) -1-фенил -З,З-диметил-хлорфталан и 1- (3-диметиламинопропил)-З,З-диметилфталан и их соли с кислотами.Повторяя пример 3, только используя вместо 1-фенил-З,З-диметилфтала на эквивалентные,количества 1-гг-толил-З,З-диметилфталана, 1-п-хлорфенил-З,З-диметилфталана, 1-и - фторфенил-З,З-диметилфталана, 1-м-трифторметилфенил-З,З-диметилфталана, 1-фенил-З,З-диметил-хлорфталана и 3,3-диметилфталана получают соответственно хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) -1-п-толил,3 - деметилфталан, т. пл. 180 - 181,5 С; 1- (3-диметиламинопропил) -1-п-хлорфенил-З,З-диметилфталан, т. кип.173 - 175 С при 1 мм рт. ст.; хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) -1-п - фторфенил- -3,3-диметилфталан, т, пл. 150 - 152 С; хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) -1 - м - трифторметилфенил-З,З-диметилфталан, т. пл.163 - 164 С; хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) -1-фенил-З,З-диметил - 6 - хлорфталан,т. пл. 196 - 198 С и оксалат 1-(3-диметиламипопропил) -3,3-диметилфталан, т. пл. 116 -118 С.П р и м е р 11. 1-(3-диметиламинопропил) -1(2-тиенил) -З,З-диметилфталан.Повторяя пример 3 с эквивалентным количеством 1- (2-тиенил) -З,З-диметилфталана вместо 1-фенил-З,З-диметилфталана, получают10 1-(3-диметиламинопропил)-1-(2-тианил) - 3,3-диметилфталан в виде масла, из которогонельзя получить кристаллизующую соль с кислотой.П р и м е р 12. 1-(3-метиламинопропил) -1-м-трифторметилфенил-З,З-диметилфталан, 1- (3-метиламинопропил) -1-фенил-З,З - дпэтилфталан, 1- (3-метиламинопропил) -1-фенил-метилфталан, 1- (3-метиламинопропил) -1-гг-фторфенил-З,З-диметилфталан, 1- (3-метиламинопропил) -1-п-хлорфенлл-З,З-дпхетилфталан и 1- (3-метиламинопропил) -З,З-диметилфталан инх (аддитивные) соли с кислотами.Раоотая аналогично тохгу, как Описано Впримере 8, только используя вместо 1-фенил 25 -З,З-диметилфталана эквивалентные количества 1-м-трифторметилфенил-З,З-диметилфталана, 1-фенил-З,З-диэтилфталана, 1-фенил-метилфталана, 1-п-фторфенил-З,З-диметилфталана 1-п-хлорфенил-З,З-диметилфталана и 3,3 З 0 -диметилфталана получают соответственнокислую сернокислую соль 1-(3-метиламинопропил) - 1-м - трифторметилфенил - З,З-диметилфталан, т. пл. 158 - 160 С; оксалат 1-(3-метиламинопропил) -1-фенил-З,З-диэтилфталана, т.З 5 пл. 188 - 190 С; оксалат 1-(3-метиламинопропил) -1-фенил-З-метилфталана, т. пл, 151 С;хлоргидрат 1- (3-метиламинопропил) -1-п-фторфенил-З,З-диметилфталана, т, пл. 205 - 206 С;хлоргидрат 1- (3-метиламинопропил) -1-и-хлор 40 фенил-З,З-диметилфталана, т. пл. 178 - 179 Си оксалат 1- (3-метиламинопропил) -З,З-диметплфталана, т. пл, 170 - 172 С.П р и м е р 13. 1- (3-диметиламинопропил) -1-фенилизохроман и его хлоргидрат.45 Повторяя пример 3 с эквивалентным количеством 1-фенилизохромана вместо 1-фенил-З,З-диметилфталана, получают хлоргидрат1-(3-диметиламинопропил) -1 - феннлизохрома.на; белое кристалличекое вещество, после50 перекристаллизации из ацетона плавится при178 - 180 С,П р и м е р 14. 1-(3-диметиламинопропил)- -1-фенил-З,З-диметил-метоксифталан и 1- (3-диметиламинопропил) -1-п-толил - 3,3 - диме 55 тил-хлорфталан и их хлоргидраты.Повторяя пример 3 с эквивалентными количествами 1-фенил-З,З-диметил-метоксифталана и 1-гг-толлл-З,З-длметил-хлорфталана вместо 1-ренил-З,З-диметилфталана, получают60 хлорпгдраты соответственно 1- (3-днметиламинопропил)-1-фенил-З,З - диметил- метоксифталана и 1-(днметиламинопропил)-1-пропил,3-диметил-хлорфталана в виде белых кристаллов.65 П р и м е р 15. 1- (3-диэтиламннопропил) -1211433 ЛОг,.Н 20 АО пзС апкиоен - я-Г Гз 1 т1 30 Составитель Н, ПивницкаяТекред Л. К, Малова Корректор М. П, Ромашова Редактор Е. Кречетова Заказ 899/21 Тираж 530 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4Типография, пр. Сапунова, 2 фенил-З,З-диметилфталан; 1- (3-ди-н-бутиламинопропил) -1-фенил-З,З-диметилфталан; 1- (3- Х-пиперидинилпропил) -1-фенил,3 - диметилфталан; 1-3- (г 1-метил-Х-пиперазино(пропил)- 1-фенил-З,З-диметилфталан и 1- (3-) -4-морфолинил (пропил) -1-фенил-З,З-диметилфталан и их хлоргидраты.Используя вместо 3-диметиламинопропилхлорида эквивалентные количества (соответственно) З-диэтиламинопропилхлорида, 3-ди-нбутиламинопропилхлорида, 3-М-пиперидинилпропилхлорида, 3-(Х-метил-Х-пиперазино)- -пропилхлорида и 3-(4-морфолинил)-пропилхлорида, получают методом, описанным в примере 3, хлоргидраты соответственно 1-(3-диэтиламинопропил)-1-фенил - 3,3 - диметилфталана, 1-(3-ди-и-бутиламинопропил)-1-фенил- -3,3-димкилфталана, 1- (3-Х-пиперидинилпропил) -1-фенил-З,З-диметилфталана, 1-(З) -(И- метил, Х-пиперазино (пропил) -1-фенил-З,З-диметилфталана и 1- (3-) (4-морфолинил (пропил) -1-фенил-З,З-диметилфталана. Предмет изобретения Способ получения производных фталановили изохроманов общей формулы (1) где А - представляет собой одну из групп - Кт Кв Кт Кв Я 1 Кв- С - С - СН, - или - СН - СН - , К и Рз каждый попеременно означают водород или низ 8шую алкильную группу, или Кз и К 4 вместе С атомом азота образуют радикал гетероциклического амина с насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, Кз означает водород, циклогексильную или фенильную группу, или незамещенную группу, алкилен означает прямую или разветвленную цепь, содержащую от двух до шести атомов углерода, причем, по крайней мере, два углеродных ато ма этой цепи связывают непосредственно углеродный атом кольца с азотом, Х означает водород, галоид, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или тригалометильную группу, отличаощиася тем, что соединения 15 формулы (11),где А, Кз и Н имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулыКзГалоген. алкилен. И,,К где алкилен, Ка и К 4 имеют вышеуказанные значения в присутствии конденсирующего агента, например амида щелочного металла, бутиллития или фениллития, в среде инертного органического растворителя, например, эфира, или с соединением формулыГалоген. алкилен. галоидв тех же условиях с последующим взаимодействием полученного при этом промежуточ ного галоидного соединения с амином НИКЗК 4,