Способ получения этилового эфира 6, 7-дифтор-1, 4-дигидро-4 оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

ф , 1с:4 )Е СОЮЗ СОВЕТСКИХсоциАлистическиРЕСПУБЛИК 215/23 5 П СВИДЕТЕЛЬСТВ кого научного АН СССР, Ин м, Н,Д,Зелин ехническии ов, О,М.Неин, С.М.НаСултанов,0000203,230053, кл,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ИСАНИЕ И(71) Институт химии,Башкирсцентра Уральского отделенияститут органической химии иского и Уральский политинститут им, С.М,Кирова(56) 1. Европейский патент Мкл, С 07 Р 215/233, 1980.2. Европейский патент М07 О 215/233, 1981. Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения эти- ловогЬ эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбсновой кислоты, который находит широкое применение в качестве полупродукта в синтезе клинически важных и высокоэффективных антибактериальных препаратов - производных фторированных хинолинов (норфлоксацина, перфлоксацина, ципрофлоксацина, дифлоксацина и других). По уровню активности и спектру антибактериального действия производные этого класса антибиотиков превосходят широко применяемые в настоящее время химиотерапевтические средства, в том числе существующие пероральные антибиотики и цефалоспорины третьего поколения,Известен способ получения этилового эфира 6,7-дифтор.4-дигидро-оксо-хи).БЫ 1786028 А 1 Б ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ДИФТО Р,4-ДИ ГИДРО-ОКИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ование: в качестве полупродукантибактериальных препарасть изобретения; продукт - ир 6,7-дифтор,4-дигидро- линкарбоновой кислоты. БФ т.пл. 305-306 С. Реагент. диэр 3,4-дифторанилинометиленислоты, Внутримолекулярная тем-ра 210-254 С, в среде паход 98%, 1 табл,(54) СПОСО ЭФИРА 6,7- СО-ХИН ОЛ (57) Использ та в синтезе тов, Сущно этиловый эф оксо-хино С 1 г Н 9 И РгОз, тиловый эфи малоновой к циклизация, рафинов. Вы нолинкарбоновой кислоты, осуществляемый путем внутримолекулярной циклизации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в растворе даутерма А при 240-250 С в течение 1 ч 11,Недостатками этого способа являются: Плохая воспроизводимость метода синтеза целевого продукта, связанная с тем, что при высоких температурах (240-250 С) диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты взаимодействует в ходе реакции с дифенилом или дифениловым эфиром, которые являются составляющими компонентами даутерма А, давая соответствующие продукты конденсации.Образующиеся побочные продукты сильно затрудняют выделение целевого продукта, снижают его чистоту, что вызыва 1786028.Выход целевого продукта составляет 25 оь в расчете на исходный 3,4-дифторанилин,Диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты получают взаимодействием 3,4-дифторанилина с этоксиметиленмалонатом и применяют в давлньйейшем без дополнительной очистки.К недостаткам этого процесса относятся;Низкий выход целевого продукта (,Я о)Плохая воспроизводимость известного метода синтеза, так.как в условиях конденсации днииэтйловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты образует побочнь 1 е арилкетоны: 45 50 55)5 С 021 НБ-О- - ьСО,С,Н,ВчСотСН ф сОЕвин ет необходимость дополнительной очисткиэтилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидрооксо-хинолинкарбоновой кислоты путемперекристаллизации из диметилформамида. 5Относительно низкий выход целевогопродукта. Во всех опытах не удалось воспроизвести выходы целевого продукта.Необходимость предварительной ректификации даутерма А, так как при хранении в нем образуются побочные вещества,наличие которых приводит к снижению выхода целевого продукта,Достаточно высокйе токсичность и канцерогенность даутерма А по сравнению с 15насыщенными углеводородами - парафинами.Известен, принятый за прототип, способ получения этилового эфира 6,7-дифтор 1,4-дигидро-оксо-З-хинолинкарбоновой 20кислоты в результате внутримолекулярнойциклизации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты при250 С в среде дифенвллового эфира в течение 50 мин 2: 25О21 П - 254 вгПАРАФИНЫН98 ф/вс 01 сн 5СОСТН 5Н Отличительной особенностью изобретения является применение насыщенных алканов в качестве растворителя и проведение процесса при концентрации исходного субстрата 0,167 - 1,1 моль/л. Этот факт не является очевидным, так как заранее трудно предположить образование целевого продукта по предложенной схеме в одну стадию, В данном случае нельзя было исключить возможность протекания процесса электрофильного замещения в ароматическом кольце анилина с участием молекулы насыщенного углеводорода, что характерно для производных бензола.Считалось, что дифениловый эфир - наиболее оптимальная среда для синтеза хиУказанные примеси затрудняют выделение целевого продукта, что требует проведения дополнительной очистки последнего путем перекристаллизации из диметилформамида.Необходимость предварительной очистки дифенилового эфира, так как образующиеся в нем при хранении примеси способствуют снижению выхода этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты.Относительно высокие токсичность и канцерогенность дифенилового эфира по сравнению с насыщенными углеводородами - парафинами.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта, его чистоты, а также создание более экологически безопасного и технологического процесса синтеза этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты.Цель достигается предлагаемым способом синтеза этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, заключающимся в том, что получение целевого продукта осуществляют путем внутримолекулярной циклизации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в растворе насыщенных алканов (С 12 - С 1 в) при концентрации исходных мономеров 0,167 - 1,1 моль/л и температуре реакции 210 - 254 С. Выход целевого продукта достигает примерно 98 О, 1786028нолонов по данной схеме и это не вызывалоникаких сомнений.Наилучшие результаты по синтезу этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты получены 5при температуре 210-254 С и концентрациях диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты .0,167 - 1,1моль/л, При граничных значениях концентрации исходных мономеров и температуры 10выход целевого продукта значительно снижается (примеры 11 - 13, 25),К достоинствам предлагаемого методаотносятсяВысокий выход целевого продукта 15( м 98%).Возможность неоднократного применения растворителя без его дополнительной очистки,Высокая чистота этилового эфира 6,7- 20дифтор,4-дигидро-окси-З-хинолинкарбоновой кислоты, позволяющая использовать его в дальнейших превращениях бездополнительной очистки путем перекристаллизации. 25Насыщенные углеводороды являютсямалотоксичными, доступными и стабильными соединениями, промышленное производство которых нала:кено в нашей стране,, Насыщенные углеводороды обладают 30низкой токсичностью по сравнению с дифенилом или дифенилоксидом, исполь,"ующимися в качестве растворителей.Применение парафинов в качестве растворителей позволило полностью исключить образование побочных продуктов входе конденсации.Насыщенные углеводороды (С 12-С 8)или их смеси имеют низкую температуруплавления, в обычных условиях - жидкости 40и поэтому технологичны в работе.Применение парафинов различнойструктуры в качестве растворителей облегчает соблюдение температурного режимапроцесса. 45Способ поясняется следующими примерами,П р и м е р,1. В круглодонную колбу,снабженную воздушным холодильником,загружают 5 г (16,7 ммол ь) диэтилового эфира 4,4-дифторанилинометиленмалоновойкислоты и 45 мл додекана,Реакционную массу нагревают до кипения (216 С) и выдерживают при данной температуре в течение 40 мин,Колбу охлаждают до комнатной температуры, выпавшие кристаллы этиловогоэфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты отфильтровывают и промывают несколько раз хлористымметиленом или хлороформом,Выделяют 4,06 г этилового эфира 6,7 дифтор,4-ди гидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты, Выход "96%, т,пл, 305 -306 С.,ИК-спектр ( ю, см ): 820, 1100, 1195,1300, 1395, 1505, 1625, 1695, 2800-3030,3045 - 3300. Спектр ПМР ( д, м,д,); 1,52 т(ЗН,СНз, Л = 7 Гц); 2,15 с (1 Н, И-Н); 4,64 кв (2 Н,СН 2, Л = 7 Гц); 8,03 - 8,60 м (2 Н, СН); 9,47 с(1 Н, =СН),Н айде но,;: С 57,20, 56,97; Н 3,47, 3,45;М 5,39, 5,38,С 12 Н 9 М Н 203Вычислено, /,: С 56,92; Н 3,58; й 5,53,П р и м е р ы 2-25 приведены в таблице.Индивидуальность и чистоту целевогопродукта контролировали методом газохро-,матографического анализа, определениемтемпературы плавления и сравнением с заведомо полученным препаратом по известной методике.В таблице приведены результаты изучения влияния концентрации исходных мономеров, температуры и продолжительностиреакции на выход этилового эфира 6,7-дифто р,4-ди гидро-оксо-хинолинка рбоновой кислоты.Формула изобретенияСпособ получения этилового эфира 6,7- дифтор,4-дигидро-оксо-З-хиналин карбоновой кислоты путем внутримолекулярной циклизации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в среде растворителя при повышенной температуре, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и улучшения технологии процесса, последний ведут в среде насыщенных алканов С 2-Св или их смесей при температуре 210- 254 С и концентрации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты 0,167 - 1,1 моль/л.1786028 Условия еак ии Выход,М пlп Температура,Концентрация,Растворительмоль/л Время, мин ДодеканКеросин (т.кип.230-250 С Составитель У.ДжемилевТехред М,Моргентал Корректор С.Шекмар Редактор Е.Хорина Заказ 225 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 2 3 4 5 6 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 0,371 0,371 0,371 0,371 0,167 0,167 1,10 1,10 0,300 0,40 0,10 1,20 0,371 0,371 0,371 0,40 0,80 0,90 0,70 0,371 216 210 216 216 216 216 216 216 216 216 216 216 200 235 254 254 254 254 254 215 40 30 45 60 40 60 40 60 60 60 60 60 60 45 45 45 45 45 45 45 96 94 96 96 95 98 97 98 96 95 71 77 53 97 96 97 96 95 98 97