Способ получения пиперазинсодержащих углеводородов или их кислотно-аддитивных солей

. СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК 157417 19) ТИЯМ ОБРЕТЕНИ 2слород, Х - С, быть замещен и/или килен К - г(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНСОДЕРЖАЩИХ УГЛЕВОДОРОДОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается производных пиперазина, и, в частности, способа получения пиперазинсодержащих углеводородов (ПУВ) общей Формулы И-И, где М - группа - (СН),- СКК-(СН ), -С Н К.К, К, и Р. одинаковые или различные - Н, СН, С-С-алкоксил, С, Вг, Р, -СГ, ацетоксигруппа, К- Н или ОН; К - Н или (К+К) - кислород, если ш = 1 и и = 0; ши и означают О, 1, 2, причем (а+п)3; 2 - -К-С, К 6 К, Х - С КК 9- К - ; К-К одинаковые или различные - Н или СН,или Кб и Кт 4 еро Сл 4 ь ное бретен способ пол ых пиперазинакой антиаллер лительной акт носится к способу производных пиперазиенными фармаколичеи которые могут найИзобретение ополучения новыхна, обладающихскими свойствамти применение в Цельния ноладающской истью. дс производих более выс гиче- ивноивово цине. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕН ПАТЕНТУ(51) С 07 П 295/18, 241/04, С 07 П 243/08 //А 61 К 31/445 А - -СР - или -СН-СН-; К - Н или2-4 метильные группь 1 у атомов углда пиперизинового кольца, или их килотно-аддитивных солей, обладающихантиаллергической и противовоспалительной активностью, которые могутнайти, применение в медицине. Цельизобретения - создание новых болееактивных веществ указанного класса.Синтез ПУВ ведут реакцией соединения Формулы Н 2 -Н и соединенияФормулы М - У, где 2, И - см. вьпие;У - галоген, взятых в соотношении1:(2-3). Процесс ведут в среде этаиола и триэтиламина при кипячениив течение 1 6 ч . Вьщеляют целевойпродукт в свободном виде или в видекислотно-аддитивной соли. ПУВ имеютаналогичную известным веществам токсичность - ЬР1000 мг/кг и концентрацию, обеспечивающук 50%торможение вьщеления гистамина;КТо= 2-800 мкмоль (против )П р и м ер 1, Тетрагидрохлорид1, 3-бкс 1 -4-(4-хлор-трифторметилбензил)-1-пиперазинил 1 пропана (соеди"нение 1).Смесь 11,5 г 3-хлор-трифторме 5тилбензилхлорида, 5,3 г 1,3-бис(1 пиперазинил)пропана, 50 г этанола и7,0 г триэтиламина кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, .остаток смешивают с 150 млводы и смесь экстрагируют 5 раз простым эфиром в количестве по 100 мл.Объединенные эфирные эксгракты про 15мывают 3 раза )М раствором карбонатанатрия в количестве по 100 мл, сушатсульфатом магния, Фильтруют и упаривают до получения желтого масла(6,8 г). Это масло растворяют в100 мл гексана и Фильтруют. Фильтратэкстрагируют 3 раза 2%-ной воднойуксусной кислотой в количестве по20 мл, причем желаемый продукт обнаруживают во втором или третьем экстракте (проверку осуществляют путемтонкослойной хроматографии). Этиэкстракты объединяют, сильно подщелачивают 2 н. едким натром и экстра.гируют 100 мл смесью простого эФираи гексана (1:1) . Экстракт сушат безводным карбонатом калия и затем растворитель упаривают, Получаемое масло(2,6 г) растворяют в 10 мл метанола.После добавления насыщенного раствора хлористого водорода в простомэФире получают белый осадок. Затемдобавляют еще 50 мл простого эФира,отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают из метанола. Получают соединение 1 в виде бесцветных кристаллов, т,.пл. 265-268 С (разложениепри 250 С). Выход 28 . от теории.П р и м е р 2. 1,3-бис 4-(4 хлорфенил) 1 пиперазинил )пропан 45(соединение 2),Смесь 10 г хлорида 4-хлорфенэтила, 5,3 г 1,3-бис(1-пиперазинил) пронана, 50 г этанола и 70 г триэтиламина кипятят с обратным холодильником в гечение 1 6 ч. Реакционную смесьупаривают при пониженном давлении иостагок смешивают с 150 мл воды. Получаемую смесь экстрагируют 5 раз100 мл простого эфира и экстрактыпромывают 3 раза 100 мл 1 н, раствора карбоната натрия. Получаемый эфир 11ный раствор экстрагируют 3 раза 300 мл.1 н, соляной кислоты, Водный экстракт подщелачивают 2 н. раствором гидро-окиси натрия и продукт 3 раза экстрагируют по 200 мл простого эфира. ЭФирный экстракт сушат сульфатом магния,Фильтруют, упаривают и остаток перекристаллизовывают из гептана. Получают соединение 2 в виде кристаллического продукта, т.пл.87-88 С. Выход42% от теории.1Аналогично примерам 1 и 2 получаютследующие соединения:тетрагидрохлорид 1,3-бис)4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинилпропана (соединение 3), т.пл. 261-274 С (разложение. этанол/вода). Выход 31 от теории1,3-бис)4-(4-хлорбензил) в )-пиперазинил)-2-оксипропан (соединение 4),т.пл.85 в 86,5 С (гептан). Выход 26%от теории,полугидрат 1,4-бис 4-(4-хлорбензил)-1 -пиперазинил 1 бутан (соединение 5), т.пл, 101-105 С, Выход 30%от теории,тетрагидрохлорид 1,3-бис(4-бензил-пиперазинил)пропана, (соединение6), т.пл.250-265.С; Выход 20 . оттеории,тетрагидрохлорид 1,3-бис)-4-(4-Фторбензил)-1-пиперазинил)пропана, тетрагидрохлорид 1,3-бис 4-(4-хлорбензил,3,5,6-тетраметил-пинеразинил 1 пропана (соединение 29). Выход 26 , от теории.тетрагидрохлорид 1, 3-бис 4-43(4-хлорФенил)пропил 1-1-гомопиперазинил 3 пропана (соединение 30) . Выход34% от теориидигидрохлорид 1,3-бис 4-(4-хлорбензил)-1-гомопиперазинил 1-1,3-диоксопропана (соединение 31). Выход 39%от теории.Лучшая активность предлагаемыхпиперазинсодержащих соединений посравнению с известным соединениемподтверждается результатами испытанийв опыте по определению концентрации,обеспечивающей 50 .-ное торможение(КТ ) выделения гистамина из лейкоцитов человека, приведенными в таблице. Предлагаемые соединения имеют ту же токсичность, что и известное соединение, т.е. 1 1000 мг/кг (орально,мьппи)Формула изобретения Способ получения пиперазинсодержащих углеводородов общей Формулы10 КТ эОммоль ю ин витро Соединение Составитель В.ВолковаТехред М,Ходанич КорректорЭ.ЛончаковаЪ редактор М. Бланар Заказ 1649 Тираж 324 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/54 иПроизводственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул. Гагарина,101 К - водород или гидроксил,К 4 - водород или вместе с Вд оксогруппа, если ш = 1, а и = О,ш и и = 0,1,2, причем их суммане означает 3,А - метилен или этилен,К - водород или 2-4 метильныефгруппы у атомов углерода пиперазинового кольцаК - одинаковые или различные -9 одо род или метил или В.и В. у и/ илиК и Кэ вместе оксогруппа,Х - С -С-алкилен, неэамещенныйнли замещенный гидроксйлом,или их кислотно-адцитивных солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формы 1 2 3 4 5 6 7 8 911 13 13 15 17 18 19 20 21 22 24 25 26 28Циннарицин (известное соединение) где К -К, Х и А имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию ссоединением общей формулы где К 1- К,1, ш и п имеют значения,7 - галоген,15 в соотношении 1:(2-3) с последующимвыделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивных солей,6 17 11 12 24 53 45 12 4 20 800 28 3 80 100 3 14 20 14 3 6 2 4