Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1, 2, 4-триазин 3, 5-дионов

.424-249 тносится к гетеинениям и, вению замещенрых оили С -С фенный и 6 - алк илилтиор ад спосо ал, з ам еще налкил или бен гек хлором, ий С,-Са р адик ал,к цидиос т ов обниэшгзоил ическои а обладающих ктивностью,аботка споводных ель изобретенполучения но4-триазина, овностью и ста я - рых прладающиль но больш 1, ак 2 тью, чем из оги подобно 1 е анал естные структуро действия. ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗИЕЩЕННЫХ 2-ФЕНИЛГЕКСАГИДРО-.1,2,4-ТРИАЗИН -(57) Изобретение ороциклическим соед частности, к получИзобретение относится получения эамещенных 2-фе гидро,2,4-триаэин,5-д щей формулы где В - фенокси, одно- или двукрано алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил или-фенилгексагидро,2,4-т 3,5-дионов формулыС 0 где В( - фенокси, одно- или двукра но замещенный алкилтио, алкилсул финил, алкилсульфонил или С 1-С- килгруппой, или фенилтиорадикал, замещенный хлором, К - низший, С -С -алкил или бенэоилрадикал, оббладающих кокцидиостатической актив ностью. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение целевых соединений ведут алкилирование или ацилиоованием соответственно 1 Ж-неэамещенного 2-Фенилгексагидр -1,2,4-триаэин,5-диона. 2 табл.П р и м е р 1, 2 в35-Дихлор-(4-метилсульфонилфенокси)фенил 1-1-метилгексагидро,2,4-триазин,5-дион.5г 2-35-дихлор- (4-метилсульфонилфенокси)фенил -гексагидро-триазин,5-диона нагревают в 10 мл11-метилпирролидона с добавкой 10 мпиодистого метила в течение 4 ч и затем после добавки еще 10 мл иодистого метила еще 3 ч до 140-160 С, ПослеРохлаждения реакционную смесь рзбавляют водой, в результате чего происходит выделение медленно твердеющей 15маслянистой жидкости, которую перекристаллизовывают из метанола с добавкой активированного угля, Температура плавления полученного продукта223 С, 20ЯМР-спектр (270 мГц, ДМСО-дб, тетраметилсилан в качестве внутренногостандарта)м.д .: -И -СН 2,7 (с),-1 -СИ 3,9 (с) .П р и м е р ы 2-5. Аналогичным 25способом с использованием в качествеисходных соединений соответствующимобразом замещенных гексагидро"1,2,4-триазин,5-дионов путем алкилирования получают дополнительно алкилированные в 1-е положение соединения формулы 1, приведенные в табл.1 .П р и м е р 6. 1-Ацетил-35-дихлор- (4-метилсульфонилфенокси)фенил-гексагидро,2,4-триазин,5-дион,2 г 2- 35-дихлор- (4-метилсульфонилфенокси)фенил 1-гексагидро 4-триазин,5-диона суспендируют в10 мл уксусного ангидрида и к получен ной суспезии добавляют по каплям 1 млконцентрированной серной кислоты. Сус-.пензия при этом слегка нагреваетсяи исходный материал переходит в раствор. Раствор перемешивают в течение 452-3 ч при комнатной температуре и затем добавляют к нему при перемешивании воду. Образующийся продукт отсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из небольшого количества ледяной уксусной кислоты, т.пл. 267 С.ЯМР-спектр (60 мГц, ДМСО-д, )тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта) ом.д,: -Б -СОСИ2,1 (с), -И-СН 4,6 (широкий д, АВ-сигнал). 11 р и м е р 7. Аналогичным образом с использованием в качестве исходного продукта соответствующим образом 2- замещенных гексагидро,2,4-триазин- -3,5-дионов путем ацилирования получают дополнительно ацилированное в положение 1 соединение формулы 1 где К -4-СНВ-СН 40-т.пл.217П р и м е р 8. 2-35- Дихлор.-4- (4-метилсульфонилфенокси) фенил 1- -гексагидро 2 у 4-триазин-З, 5-дион.10 г 2- 35-дихлор- ЬетипсульФонилфенокси)фенил 1-124-триазин,5- (2 Н, 4 Н)-диона растворяют в 150 мл горячей ледяной уксусной кислоты,смешивают полученный раствор с 10 г цин" ковой пыли и в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем горячую реакционную смесь фильтруют и остаток, содержащий цинк, трижды кипятят с 50 мл ледяной уксусной кислоты. Объединенные растворы упаривают при пониженном давлении, смешивают с водой и отсасывают выпадающий осадок. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола с добавкой активизированного угля, т. пл, 240 С (с разложением).ЯМР-спектр (60 мГц, ДМСО-дтетраметилсилан п качестве внутреннего стандарта) 8 , м.д.: -Я Н-СНг 6,53 (триплет, 1 = 8 Гц), -Ю Н-СН 3,7(и 1 = 8 Гц) СНзБОг 3 2 (о),П р и м е р 9, 2-35-Дихлор- -4-(4-метилтиофенокси)фенил 1-гексагидро,2,4-триазин,5-дион.20 г 2-135-дихлор- (4-метилтиофенокси)-фенил 1-1,2,4-триазин,5- - (2 Н, 4 Н)-диона растворяют в 200 мл горячей ледяной уксусной кислоты, добавляют к полученному раствору 25 г хлористого олова с 2 молекулами кристаллизационной воды и 100 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят смесь в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси отсасывают выпадающий в осадок продукт, промывают его водой до нейтральной реакции и перекристаллизовывают из 2- метоксиэтанола, т.пл. 239 С.ЯМР-спектр (60 мГц, ДМСО-д 6 тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта) 8, м.д.: -Н Н-СНа (6,53 триплет, 18 Гц), -1 Н-СН 3,7 (д, 1 = 8 Гц), СНЯ - 2,45 (с),2 а фенокси, одно- илино замещенный алкилалкилсулъфинил-, асульфонип- или С, -де К,лкил б ял илтио килгруппой, или фенр адик ал, з амеще нныйром,ипи беа ниэшии С -Сбзоилрадикал, ающий ся или ацилируют ч и ч оедин алклирую бщей фо улы 0 указа то же х н их концентрация рошо переносятс в я иотным Цаи.ировкицыплязнакове 2. обраб при которьта выживают кокцидоза, и к ак их-л едены в аннь бо при таблиц т укаэанные значения гд Кокцидиостатическое действие поотношению к Е 1 шега Сепе 11 а,Цыплят (4 - 50 штук/дозу) весом -35-40 г заражали орально с помощьюжелудочного зонда Ешега йепе 11 а.Контрольная группа (8 - 50 пыплят)получала такую же инфекционную дозу,как и цыплята, которым давали лекарства (доза 3,5 10 социст на одногоцыпленка),Исптытуемые препараты формулы(1) смешивали в смесителе с кормомобычного состава, Приготовленный таким образом корм давали цыплятам напротяжении всего опыта в достаточномколичестве. Пля контроля в каждомопыте сравнивалось поведение обычных цыплят (8 - 50 шт.), т.е. Незараженных цыплят, в корм которых не вводились лекарства. Продолжительностьопыта составляла примерно 1 О дней.В случае соединений в соответствии с примерами 1-5,7 при дозировке 100 м.д. (в расчете на корм) уцыплят, которые получали корм с лекарством, не наблюдалось каких-либопризнаков кокцидиоза (кровавый кал,высокое содержание социст, расстройство кишечника).В качестве носителей могут использоваться обычные кормовые смеси. Активное вещество формулы (1) при этомвводится в корм в количестве 0,1300, предпочтительно 0,5-50 м,д. Посравнению с известными аралкил-гексагидротриазинами, которые проявляютактивность только при содержании ихв корме или питьевой воде 70-200 м.д.предлагаемые соединения формулы (1)их соли оказываются активными в 517760 6Кроме того, соединения формулы(1) отличаются высокой стабильностьюв частности в условиях действия на нихсвета и воздуха.5Так как предлагаемые соединениядля борьбы с кокциодиоэом вводятсякак смеси с кормами, стабильностьэтих соединений в смесях имеет большое значение, особенно при хранениив открытой форме и при дневом свете. Формула изобретения Способ получения эамещенных 2-фенилгексагидро,2,4-триазин,5- -дионов общей формулы1517760 Таблица 1 Пример 4-СН 8-СН 0- СН 4-СН 80-С Н О - СН 3-СН -4 - Сн 8-С И 0- Сн4-С 1-СЯ 8 1- СНУ 204 228 226 195 Т а б л и ц а 2 Соединение попримеру Активнаядозировка, ррш Составитель Г. Коннова Техред А.Кравчук корректор В.Кабаций Редактор Н. Гунько Заказ 6404/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ- СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 2,552050 К Температура плавления,ф( 1, 2, 5 74 3