N-хинолин-6-иламид пентаацетилглицирризиновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность

"л5Ас - ацетил,проявляющему противовоспалительнуюи противояэвенную активность.Цель изобретения - изыскание нового малотоксичного стероидоподобного соединения, обладающего высокойпротивовоспалительной активностью ипротивоязвенным действием в сравнении с известными аналогами по структуре и фармакологическому действию.Предлагается новый Ы-хинолиниламидпентаацетилглицирризиновойкислоты указанной формулы 1, проявляющий противовоспалительную и противояэвенпую активность.Предлагаемое соединение относится к 1 Ч классу мзлоопасных веществ(при введении мышам в желудок в дозе 8000 мг/кг гибели животных не наблюдалось).Острая токсичность аналогов поструктуре и фармакологическому действию составляет соответственно дпявольтарена 380 мг/кг, для глицирризиновой кислоты 680 мг/кг, для пентаникотината глицирриэиновой кислоты (ниглизин) 1800 мг/кг.Противовоспалительное действиеамида 1 изучено на белых мышах в дозах 50 н 100 мг/кг на двух моделяхвоспаления, вызванных каррагенипоми формалином, н сравнении с вольтареном и структурными аналогами - глицирризиновой кислоты и ниглизином.На модели формалинового воспалениясоединение 1 задерживает развитиевоспалительного отека аналогичновольтарену (с 1.табл.1). На моделикаррагенинового воспаления противоъвоспалительное действие амида 1 аналогично действию вольтарена и превосходит эффект глицирризиновой кислоты и ниглизина (см,табл.2) привведении в равных дозах,Противоязвенное действие амида 1изучали на крысах на двух моделяхэкспериментальных яэв желудка (индо,метациновых и цинкофеновых) в сравнении с противоязвенным эффектом витамина У, широко применяемого в медицине для лечения язвы желудка,Соединение 1 проявляет противоязвенный эффект, превосходящий актив 4ность витамина 11 (см,табл.3), Соединение 1 предохраняет слизистую желудка от деструкций в дозе в 10 разменьшей, чем витамин П.Амид 1 получали путем кипячениятрихлорангидридг пентаацетилглицир"ризиновой кислоты с избытком 2-аминохинолина в сухом диоксане в течение1 ч. Целевой продукт осаждали путемдобавления охлажденной до комнатной.температуры смеси в холодную воду,подкисленную НС 1 до рН 2-3, отфильтровывали, сушили и кристаллизовалииз смеси диоксана и воды. Выход 707.Изобретение иллюстрируется следую"щими примерами,П р и м е р 1. Методика испытаний противовоспалительной активности амида 1.1 ротивовоспалительное действиесоединения 1 изучено на мышах намоделях каррагенинового и формалинового отеков которые воспроизводйлипутем введения в аноневроз стопы задней .папки 17.-ного раствора каррагенина и 37.-ного раствора формалина.Животные получали исследуемое соединение через желудок в дозах 50 и100 мг/кг за 1 ч до воспроизведениявоспалительного отека и через 1 и2 ч после введения флогогенов. О противовоспапительном действии амида,1судили по проценту увеличения отекалапки в сравнении с контролем. Противовоспалительный эффект амида 1сравнивали с действием широко применяемого в медицине активного антифпогисткка - вольтарена, а также сэффектом структурных аналогов - глицирризиновой кислоты и ниглиэина,Результаты опытрв приведены в табл,и 2 оНа модели формалинового воспале"ния амид 1 задерживает развитие воспалительного отека аналогично вольтарену На модели воспаления, вызванного каррагенином, противовоспалительное действие амида 1.аналогич"но действию вольтарена в дозе50 мг/кг и превосходит эАфект.глициррнзиновой кислоту и ее пентаникотината в дозе 100 мг/кг.П р и м е р 2. Методика испытаний противоязвенной активности амида Т.Противоязвенную активность соединения 1 изучали на экспериментальных язвах желудка крыс, вызванных индо5 4метацином и цинкофеном в сравнении свитамином 11, широко применяемым вмедицине для лечения язвы желудка,Индометациновые язвы желудка крысвызвали путем подкожного введенияиндометацина в дозе 20 мг/кг.1 инкофеновые язвы вызывали путемвведения внутрь цинкофена в дозе200 мг/кг.Исследуемые соединения вводиликрысам через зонд в желудок за 1 чдо воспроизведения язвы однократно,Через 1 сут после моделирования яэвживотных забивали, извлекали желудкии визуально оценивали поражения слизистой оболочки, .Результаты опытов приведены втабл.3.Амид 1 предупреждает образованиеэкспериментальных деструкций слизистой Ъболочки желудка, уменьшает среднее количество деструкций на 69% посравнению с контролем и на 25% посравнению с витамином П на модели .индометациновых язв. На даннок модели деструкций желудка предлагаемоесоединение является более активным,чем витамин П. Амид Т предохраняетслизистую желудка крыс и от образования язв под действием цинкофена,Количество деструкций у животных,получавших амид 1, ка 40 Х меньше,чем у контрольных (Р (0,05 ), Противояэвенное действие соединения 1 наданной модели также более выражено,чем у витамина Б,П р и м е р 3. Методика полученияамида Т.К 1,2 г трихлорангидрида пентаацетилглицирриэиновой кислоты в50 мл сухого диоксана добавляют0,5 г 6-аминохинолина н кипятят собратным холодильником, снабженнымхлоркальциевой трубкой 1 ч, Охлаждают реакционную массу до комнатнойтемпературы и выливают при помешивании в ледяную воду, подкисленнуюконцентрированной соляной кислотойдо РН 2-3. Осадок отфильтровывают,промывают холодной дистиллированнойводой дб нейтральной реакции промывных вод (по универсальной индикатор"ной бумаге) и сушат. ПолученныйЗО формула изобретения К-Хинолин-нламид пентаацетилгли" цирризиновой кислоты общей формулы Ф.-СЮ ацетил,воспалительнуюктивность оявляющий протипротивоязвенную 99901впродукт 1 фГкристаллизуют иэсмеси диоксана и воды, Выходе 0,9 г(18 Е), нм: 221 (5,58); 246 (5,89) ф)333 (4,89),Найдено,У". И 2,82,5 С 6 Н Ь 110 ыВычислено,й; И 2,52.Таким образом, предлагаемое соединение Т, являясь практически нетоксичным веществом, обладает высокой2 О противовоспалительной активностью,аналогичной активности вольтаренааи превосходящей эффект глицирризиновой кислоты и ниглизина при введении в равных дозах. Противовоспали"25 тельная активность амида 1 сочетается с мощным противояэвенным действи"ем, превосходящим действие витамина 3.149990 Доза мг/хг Таолнцв вызванные 1 ормалином и каррагенином Влияние амида 1 на воспаления, увеличенияотека ланки Рвызванногокаррвгенином Х увеличения отека лапки, вызванного карраге- нином Лоза, мг/кг Соединение аоличестаовивот- ньях 50 46601187 аО 001 100 62 Оф 390 )О 25 416 ОФ 425 с 0,028 46 ВОй 476 сО 002 8 4728 ф 435 0002 41503187 сО 006600357 7228 ь 75066,20+4,0 Амид 1 6 Волвтарен 6 Контроль 6 Таблица 2 Влияние амида . на каррагениновое воспаление Соединение Доза, 3 увеличения отека лапки, мг/кг вызванного каррагенином Р Амид 1 Глицирризиновая кислотаНиглизинВольтарен Контроль 100 56 ь 00+Зь 75 (Оь 003 1001008 Соедине- Количение ствоживотныхШАмид 1Витамин 33Контроль 68 ь 101 4,95 66 ь 0139050,50+3,35 с.0,01(0,003СОь 00 Таблица 3Влияние амида 1 на экопериментальные язвы желудка,вызванные индометацином и цинкоеномКоличество деструкций слизистой оболочки, вызванных Доза, мг/кг Г Т Т цинкофеном Р индометацином Р 100 7 7,30 1 3,20 с 0,003 7,80+3,30 с 0 ь 051000 79,80+3,35 с 0001 10, 34 ф 1 ь 36 т 0 ь 3 7 23,60+1,65 1 2 ь 804 3,3 бСоставитель И.ФедосееваРедактор Е.Хорина Техред А,Кравчук Корректор И.Самборская Заказ 2145 Тираж 228 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР113035, Москва, 1-35 ь Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.уагород, ул. Гагарина, 103