5-нитрофурфурилиденгидразид 5-бром-n-ацетилантраниловой кислоты, проявляющий анальгетическую и противостафилококковую активность

(51 ОМИТЕТОТКРЫТИЯМ АРСТВЕННЫй РЕТЕНИЯГННТ СССР ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНАВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ л, У 16(46) 30,04,91, Бю (21) 4348599/04 (22) 22.12,87 (71) Пермский госцевтический инсти (72) Н.И.Чернобро О.В.,Пупкова, В.,А нова, Ф.Я.Наэметд (53) 547,722.03 ударствеиныйтутвин, Ю.В,КокСкворцов, 3.ннов и Б.Я.СЯЯ.В 1 Фармавников.Семеропятов тро(54), 5-НИТРОФУРФУРИЛИДЕНГИДРАЗИБРОМ-Я-АЦЕТИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУ 10 И ПВОСТАфИЛОКОККОВУ 10 АКТИВНОСТЬ 1 зобретение относится к производным 5-нитрофурфурола, а именно к 5 ннтрофурфурилиденгидразиду 5"бромЯ-аце.гилантраниловой кислоты, проявляющему анальгетическую и противоста филококковую активность 1 что позволяет предполагать его применение в медицине в качестве лекарственного пренарата с анальгетическим и противостафилококковым действием.Цель изобретения - поиск в рядупроизводных 5-нитрофурфурола новыхсоединений, обладающих как анальгетической, так и противостафилококковой активностью в отличие от известных структурных аналогов, обладаощихнротивостафилококковой активностью,Следувпее примеры иллюстрируютизобретение,(51) Изобретение относится к гетеро- циклическим соединениям, в. частности к 5-нитрофурфурилиденгидразиду 5-бром-Я-ацетилантраниловой кислоты, проявляющему анальгетнческув и противостафилококковую активность, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине, Цель - выявление новых соединений указанного класса, обладающих противостафилококковой активностью. Получение ведут взаимодействием спиртовых растворов гидраэида 5-бром-Я-ацетилантраниловой кислоты с эквимолярным количеством 5-нитрофурфурола при комнатной температуре. Выход 70,8 Х, т.пл.173-175 С, брутто"форм-ла С 1 Н,ВгЯО Щмг/кг. 2 табл. П р и м е р. 1, Получение 5"ниФурфурилиденгидразида 5-бром-Я-аце"тилантраниловой кислоты (1),К раствору 2,72 г (О,01 моль)гидразида 5-бром-Я"ацетилантраниловой кислоты в 25 мл этилового спирта добавляют при перемешивании раствор 1,41 г (0,01 моль) 5"нитрофурФУрола в 15 мл этанола при комнатнойтемпературе. Полученную реакционнуюсмесь выдераивают в течение 2 ч, затЕм выпавший осадок отфильтровываюти перекристаллизовывают иэ этанола,Получают 2,8 г (70,83),кристаллического продукта 1 с т.пл. 173-175 СоНайдено, Х: С 42,5; Н 2,9; Я 14,2СНВгЯО,Вычислено, Х: С 42,55; Н 2,8;Я 14,18.)60, 1253.Соединение" 1 представляет собойкристаллическое вещество желтого цвета, нерастворимое в водерастворяется в спирте, ацетойе, днметилсульфоксиде, кислотах.Острую токсичйость 3 Щ 1(В мг/кг)соединения 1 определяли йо методу 10Г.Н,Першина при внутрибрюшинном введении белым мышам массой 16-20 г ввиде. взвеси в 23-ной крахмальной сли"эи..П р и м е р 2, Анальгетическая активность соединения 1.Анальгетическую активность оценйввли но методике фгорячей.пластинки" в опытах на белых мышах массой.13-27 г, Об виальгетической актив"ности соединения судили по изменению ,латентного периода рефлекса в ответна термйческое раздражение лап. Сое"динение 1 вводили в дозе 50 мг/кг, авзятый для. сравнения амидопирин в до 25эе 100 мг/кг. Вещество вводили внутрибркаинно в виде взвеси,в 23-нойкрахмальной слизи.Результаты испытаний представле. ны в табл. 1.Как видно из табл, 1, соединение1 в 1,8 раза менее токсично, чем .амидопирин, и проявляет выраженноеанФльгетическое .действие, которое может быть приравнено к действию 35 амидопирина, так как соединение 1прсверяли в дозе 50 мг/кг, амидопирин - в дозе 100 мг/кг.: П р и м е р 3, Противостафилококковая активность соединения 1. : 40Противостафилококковую активность . изучаля,методпоследовательныхразведений.Дпя определения бактериостатнческойактивности исследуемое вещество 45.растворяли в -тиловом спирте в соотношении 1:00 и разводили масонентон нымбульоном (ИПБ).до соотношения "1:500.:Бактерностатическую активностьизучали по отношению к эталонным штам ф 0мвм .золотистого стафилококка грамположительные бактерии).При этом , использовали смыв. суточной культуры . (выращенной на мясопептоннов агаре)стерильным физиологическим растворомхлорида натрия и 1 отовили исходное , разведение с концентрацией 500 млнмикробных тел в 1 мп смыва по бвкте 0 4риальному стандарту. Полученную смесь разводили стерильным ИПБ в.100 раз.Это разведение бактериальной культуры с концентрацией 5 млн микробныхтел в 1 мл и было рабочим раствором,Последний в количестве 0,1 мл вносили в 1 кл ИПБ, содержащий соответствующее разведение исследуемого вещества. Таким образом., бактериальная. нагрузка иа 1 мл жидкости составляла 250000 микробных тел, Результаты опытов учитывали после 18-20-часовой выдержки контрольных и опытных проа бирок в термостате при 36-37 С. Регистрировали наличие роста бактери альных культур или отсутствие его за счет бактериостатического действнр препарата. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (ИИК) препарата (в мкг/мл), которая задерживает роет бактеривльных тел.Результаты испытаний представле ны в табл. 2.Как видно из табл, 2, соединение 1 обладает выраженной противостафилококковой активностью и превосходит в 8 .раз аналог по структуре П а медицинский препарат Фурацилинв 32 раза Острая токсичность ЛДр 5-нитрофурфурилиденгидраэнда 5-бром- В-ацетилантраниловой кислоты равна ЬОО мг/кг, т.е. он относится к мало- токсичным. соединениям.Таким образом, 5-нитрофурфурнлиденгидраэид 5-бром-, М-ацетнлантраниловой кислоты 1 проявляет выражен ную анальгетическую активность, которая не проявляется у аналога по структуре П,н превосходит его по противомикробной активности в отношении грамположительных бактерий в 8 раз, по токсичности соединение 1 относится к группе малотоксичныхсоединений, кроме того, получается доступным легко выполнимым способомс достаточно высоким выходом (70,83)Следовательно, 5-нитрофурфурилидеигидразид,5-бром-Н-ацетилаитрвииловой кислоты может найти применение в медицине в качестве анальгетичес- .; кого и нротивостафилококкового средства.Ф о р и у л а и з о б р е т е н М я5-Нитрофурфурилиденгидразид 5"5 фцф си всоси, ,Т а б л н ц аОстрая токснчностЛДм мг/кг Соединение Анальге тическаяактивность, время оборонительного реФлекса,с 600(483, 9-744,3) 26,2 О,6 Таблица 2 ю Про тнвостафи"г лококковая ак тнвность оединение трая ток сть ЛД ,600(483,9" 744) 00Корректор И.Иуск ЮЮ Тирак 256твенного комитета по изобретения 13035, Иосква, %-35, Раущская 2144Госуд Подписноеи откратиям, при ГКНТ ССб д. 4/5 Зак ВНИИПО венно-издательский комбинат "Ватеит", г.уагород, ул. Гагарина,101 5-НитрофурФурилиденгндразид5-Бромацетил"антраннловой кис"лоты (иАмидопирин (эталон сравнения) 340 5-НитрофурФурилиденгндразид,5-Бром-Я-ацетнлантраниловой кис"лоти И)Бензиламнд 5-нитроФУРФурил иденантраннловой кислоты (аналог поструктуре) (1 Х) Фурацилин (эталои сравнения)Ва 4 Ф едва 14998906проявляющий анальгетическув н противостаФилококковую активность.