Способ получения 3-(5-арил-2, 3-дигидрофуран-3-он-2-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-хиноксалонов

)5 С О( В 405 31,495, (С 337:58) нОмитет сссРНИЙ И ОТНРЫТИЙ ГОсудАРСТВенн ПО ДЕЛАМ ИЗО ИСАНИ ЕТЕНИ ЕЛЬСТ 3"(5-АРИЛ,3 .1,2,3,4-ТЕТся гетеров частности )-2 у 3-дигид,4-тетраыа Н АВТОРСИОМУ Св(71) Пермский государственныймацевтический институт(57) Изобретение касаетциклических соединений,3-5-вменил (ипи 5-толилроФуран"3-он-ил 3-1 д 2 р гидро-хиноксвловов (ФХ), которыеобладаит протпвовоспвввтел ным действием и могут быть нсполь ов 1 в 1меднпине. Цель - создание новьх веществ указанного класса, обеспечцвающих.лучпую активность, Это достигает"ся синтезом ФХ конденсацией 2-метоксикарбонилметнлен-Женил (или 5-птолил)-2,3-дигидроФуран-она с енилендиамином в среде бензола прнкипении. Выход ФХ (где 5-Февнл) 587т.пл.228-229 С; выход ФХ (где 5-втопил) 517., т,пл, 234-235 С, Испытания показываит что ФХ обладает лучзим, чем амидопирин противовоспалительным действием прн меныпей токсичности. 1 табл.Из об ре т ение от носит с я к новому способу получения новых 3-(5-арил,3 дигидрофуран-он-ил) -1,2,3, 4-тетрагицро-хиноксалонов формулы 10.где К - Н или СН которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов с противовоспалительным действием.Целью изобртения является новый способ получения новых 3-(5-арил,3-дигидрофуран-З-он-ил) -12,3, 4-тетрагидро-хиноксалонов, обладающих противовоспалительной активностью.цель достигается конденсацией 2-метоксикарбонилметилен-арил,3-дигидрофуран-З-она (11) с фенилендиамином в среде бензола при температуре его кипения по схеме О. %Ц,К раствору 2,3 г (0,0 г-моль) 2-метоксикарбоиилметилен-фенил,3-дигидрофуран-З-она (11) в 200 мл бензола добавляют при переме щиваиии 1,08 г (0,01 г-моль) о-фенилендиамичанагревают до кипения и кипятят лри 30 С в течение 1,5 ч.а Яензол удаляют и рстаток перекристал лизовывают из ацетона. Получают 180 г (58%,.;кристаллического соединения 1 а с т,пл. 228-229 С (с разло.жением).Найдено,%г С 70,42; Н 4,70; Н 9,24. СНи а.Оз Вычисйено,Х: С 70,58, Н 4,61, Н 9,16. И 1"спектр (в пасте ваз.масла),см ; 3310 (ХН амид), 3210-3170 (МН амин), 1689"1682 (С=О). СпектрЕЧР (снят н ЛМСО- д), , м.д. ( ТИС): 4,53 д (1 Н, СН), 4,99 д (1 НвСН): 1 и, 6,0 Гц, 4,78 с (1 Н,НН),0 6,45 с (1 Н,СН), 7,26 м (9 Н, С 4 Н иСь Н ), ".,4 7 (увир. с, 1 Н, ЯН) . Массспектр, щ/г а(интенсивность в Х поотношении к максимальному пику)306 (О,1) М; 60 (64,7), 59(45,6),146(50,0), 19(5,5), 118(50,9), 103(15,1), 102 (100,0),Наличие в масс-спектре интенсивных пиков ионов 2"хиноксалона(шй 146) и бенэимидазола(щ/г 18),а также пиков ионов, образующихсяпри их фрагментации, свидетельсвуетв пользу предложенной структуры соединений 1 а,б и согласуется с литературными данными по масс-фрагментации З-метилен-хиноксалонов.П р и м е р 2.3-(5-п-Топил,3 дигидрофуран-З-он-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалон (1 б).К раствору 2,44 г (О,О г-моль)2-метоксикарбонилметилен-и-толил"2,3-дигидрофуран-З-она (Пб) в200 мл бенэола добавляют при переме 5 ши 6 ании 1,08 г (О,О г-моль) о-фенидендиамииа нагревают до кипения и кипятят при 81 С в течение 2 ч. Бенэол испаряют и остаток перекристаллиэовывают иэ ацетона, Получают 1,65 г (51%1 кристаллического соединения с 1 б с т.пл.234-235 С (с разложением).Найдено,%: С 71,37; Н 5,12;Н 8,68,С з Н.( Ыг О э.В 1 ииелейо,%: С 7 1, 24; Н 5, 03;(Т 1 С)4,47 д (1 Н,.СН), 5,03 д (Н,СН1 я 8,0 Гд) 4,80 с (Н,ЯН),6,38 с (1 Н,СН), 7,00 м (8 Н,2 СН),10,60 (утпир.с., 1 Н, ИН),Выбор данного температурного режима (соответственно растворителядля проведения реакции), а такжевремени (1,5-2 ч) осуществления процесСа обусловлен снижеиием выходасоединений 1 а,б за счет или неполногяпротекания реакции (в случае уменьаения времени и температуры), или появления смолообраэных побочных про.",уктов реакции (при увеличении температуры и времени),э 5Полученные соединения 1 а,б представляют собой светлоажелтые кристаллические вещества, трудно растворимые в спирте, хлороформе, бенэоле,I торможение зксудации,Х кконтролю средний прирост объемалапы крыс,7к исходному 75,6 540 0,09 540 0,28 28,0 50 42,1 60,8 150 контрольная 23 крахмальная слизь,105,0 60,0 42,0 249 0,4 100 Акидагнрни О НС где Е - указан подвергают вза лендиамином в 80-8 фС в тече ацетоне, растворимые в диметил сульоксиде и нерастворимые в воде и эфире.. Синтезированное соединение 1 б проявляет противовоспалительное действие при внутрнбрюшинном введении белым крысам в виде взвеси в 2 Х-ной крахмальной слизи в дозах 50 и 150 мг/кг на модели острого воспалительного отека, вызванного раствором каррагенина. Соединение б в дозе 150 мг/кг, что составляет 0,28 ЛД,Соединение Доза,мг/кг Формула изобретенияСпособ получения 3-(5"арил,3- дигндрофуран"3-он"2-ил)-1,2,3,4-тетрагндро-хиноксалонов общей Формулм 1О острая токсичность), проявляет вы" раженную противовоспвлительную активЭность, тормозя экссудацию на 42,1 Х по сравнению с контролем, в то время как амидопирин, широко применяемый в медицине препарат, активен в дозе 100 мг/кг, что составляет 0,4 ЛД Значит соединение 1 б проявляет противовоспалительную активность в мень" шей эквитоксической дозе, чем амидопирин, а также является менее токсич" ням. Данные по противовоспалительной активности приведены в таблице. Противовоспалительная активность