Способ получения натриевой соли 7-2, 2-диметил-4-(4 оксифенил)-5-оксо-1-имидазолинил-3-1 (z) -пропенил-цеф-3 ем-4-карбоновой кислоты

Ф ф СОЮЗ СОЕ)ЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИН ПАТЕНТУ ЕЕсб, цц., 198 э.8 Е, ке), 260-2 соот Еошеци СОЛЕг (Е)-ЕЕ рлстворяе 1 ЛТР 1;ВО СО /,/) -5-01 2)-пропецилЕ 1 СЛО г-про Есл клк попользова ест для поесс эобрте)ееес относ получегцея нового про спорицового лц)гибиот цатриевой соли -2,-Оксифсзцил)-5-Оксоя анте)бе тся к способу зводцого цефа очистки д7- 1)-2-амдо 3-3-(2)-карбонов28100) вки не сод отикл/тик ВЩ" я получен нов (4-о 1-пропени й кислоть 2)-конфигржащего с качестве сифенил1-цеф(антцби цка, конкретн 2-диметил-( -имидазолинил -3-ем-карбо вляюпей интер кга в процесс урдциивого (Г ее-е)зом но ред(ееествееееееек е такж ГОСУДАРСТВЕННМ 1 НОМИЙ ЕТПО ИЗСБРЕТЕИЯЛИ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(2 -эт)езегекслеео;. Не грие ) в е)рЕЕ.у г- стВ)ц Лц".1 оц;Е:е тлЕо.Пр)е 35-5. 11 огеу гец)еую смсе. е)лтрг)г. еЕЕ,ЕН солей /е.не)Ед ЗОЛЕ(дЕЕНО С) Е О О Егро)ЕЗ НгЕЕ ОГО д НТЕЕб)ПЕ тИКа (Е - И (1;) - ИЗОМ 1;ОВ С, СЕЕцд)Еруг/ЕТ е растВОзител(.ест;О;е и лЕ:тое Б И 1 Е 1), )г ЕЕЕ р ЕГТЕеореЕЕТСЯФ ЗО;Е.РЛ И СЕЛКТЕЕ/ЕЕСКЕЕ Ц ся с/Кее, ,)7)-еЕзоеесрд, котс - рую вьеделяютз су;н: зЕНЕ, Е 1 олучсццля цатриевля сал и. нЕЦ; Ео )ге;о)еового про- ИЗВОДНОГО ЛЕЕТИЙИОЗ ЕЕКЛ фЛКТ/Е/ЕЕСКЕ ЕС содержит (Г)-и зс . ра, рсгь(е тогс),устойчеевость удерждц Ея тврдого состояния ееовье)е весест)зоье при хранении егоМгеггггй образцов при 37 С В тече Ие е недель составляет 100 л водць(й раствор теряет дктивеесгсте. нд 1 О; чс роз 2 ч (против 30 мин для рдс гворд сл:еогс дцт)Е- С биотика), 1 табл,10 25 ем ью кон- смео ВысУ 55укта,рв с му з 14931тцбцотцка ВМЦ, легко гидролизующегосп до него в организме,Цель изобретения - получение нового производного антибиотика ВМЦ 1 5позволяющего повышать степень очистки прц выделении антибиотика ВМЦ -28100, д также пригодного в качествепролекдрства для дозированных фармацевтических составов повышенной стабильности,П р ц м е р 1, Производные имидазолцдинонд из ацетона,Твердыц состав, состоящь из 83%кристаллического моногидра" д антибиотика В 11 Цц 17% его (Е)- изомерд,(антибиотик ВМЦ) весом 102 гперемешивают с 2 л Нотона и полученную пастообразную смссь затем нагревают при перемешивании до 40 С, Принепрерывном перемешцвднци вводят83,1 г (0,5 М) 2-этилгексаноата натрия в виде порошка с прибавлением1,2 л метанола. В течение 5 мин неопрерывного перемешивдния при 40 Сполучают прозрачный раствор. Через15 мин натриевую соль ацетонимидаэолидинового производного указанногоантибиотика, а именно 7-2,3-диметил-(4-оксифенил)-5-оксо-имидазо- З 0линил 1-3-С 1(2)-пропенил 1 цеф-ем-карбоксцлат натрия подвергают кристаллизации, Спустя 1 ч укаэаннаясмесь загустевает ц для облегчениясмешивания в нее прибавляют 1 л сме 35си из метанола и ацетона в соотношении 1:1 об/об, После перемешиванияеще в течение 1 ч прц 40 С смесьоохлаждают до 15-20 С при перемешивании, а нерастворимый продукт затем 40извлекают фильтрацией в вакуумфильтрах, Влажный осадок на фильтрахсуспендируют в смеси, состоящей из2 л ацетона и 0,5 л метанола, затемоперемешивают в течение 1 ч при 20 С. 45Полученный продукт собирают путфильтрации, промывают на фильтре смесиз 0,2 л метанола и ацетона в соотношении 2:8 об/об, а затем ацетоном,помещают в вакуумный эксикатор и вы сушивают.Вторую порцию получают путем центрацци, 1 есуспендируют в 1 л сц из метанола и ацетона в соот нии 1:5 об/об, затем собирают ц шивают с выходом еще 22,1 г про которыц аналогичен по качествусбору, Общий выход продукта тавпяет 86,1 г (93%). Структурная формула продукта3СИЗ ю сн32 Н НяС ,НийзОЯБа НО, мол.масса451,49),Продукт получают в виде кристал логидрата,Элементный анализ:Вычислено,7: С 55,85; Н 4,91,И 9,31; Я 7,10; КГ(НО) в ; зольность 5,09.Найдено, %: С 55,50, Н 5,00;И 8,89; Б 6,83; КГ(Н О) 4,58;зольность (как Иа) 4,77,Уф спектр,Л,ц= 222 нм (Е14423),Данные ПР;химическое смещение(относительно триметилсилилпропанасульфокислоты 0 ч, на млн, в ПО сводным э.иминированием): 7,35 дублет2 Н 8 (дроматическиц) Н 1, 6,95 дублет2 Н 8 (ароматический) Н ; 6,0 дублет1 Н (виниловый) Н ; 5, 75 мультиплет1 Н (виниловый) Н ; 5, 25 синглет1 2(сиглета)1 Н ,Н , Н ; 4,78 синглетЗНБ, 3,47 двойной дублет 2 Н Б СН1,65 дублет 3 Н 8 СН ; 1,50 синглет6 Н Я 2(СН ),3П р и м е р 2, Гидролиэ имидазолидинонового производного в антибиотик,30 г цмидазолидинонового производного, полученного в примере 1, прибавляют в виде сухого порошка к175 мл воды, которая предварительнонагрета до 40 С, и помещают в реак-,оционный сосуд, оснащенный мешалкой,термометром, капельной воронкой ирН-электродом. рН реакционной смесиповышается по мере растворения ацетонпроизводного и удерживается в интервале 5,8-6,0 посредством прибавленияпо каплям 1 н. соляной кислоты, Через15 мин добавляют вторую порцию 30 гимидазолидинонового производного,поддерживая рН в интервале 5,8-6,0, Аналогичным образом примерно через15 мин после введения второй порциидобавляют последнюю порцию 26 гимидазолидинонового производного,рН измеряют в течение 4,5 ч, при этом40 17 мин ацетонидВМУ19 минВМУ19 мин П р и м е р 3Превращение натри- евой соли имидазолидинонового производного антибиотика с использованием бисульфита натрия.125 мг продукта, полученного в примере 1, растворяют в 1 мл воды при 45-50 фС. По мере перемешивания указанного раствора в течение 20 мин прибавляют 62,5 мг (пример 5 14931поддерживают значение рН в интервале5,8-6,0 путем прибавления 1 н.соляной кислоты в течение указанного периода. Затем смесь охлаждают примеро 5но до 0 С и устанавливают значениерН 4,1 при прибавлении 1 н, солянойкислоты. Через 20 мин продукт собирают путем фильтрации, осадок на фильтре промывают 100 мл ледяной воды ивысушивают в вакууме, Выход продукта62,4 г (83,6%).Анализ с помощью ПМР показывает,что полученный продукт содержит1,5 мас.% (Е)-изомера, а при использо вании высокоэффективной жидкостнойхроматографии НР 1. С продукт состоитиз 94,9 мас.% требуемого (Е)-изомераантибиотика и 1,78 мас.% (Е)-изомера.Лля ВысокоэффективнОЙ жидкостнОЙ 20хроматографии сырьевого материалав примере 1 и продукта в примере 2при соотношении компонентов (2) и(скорость подачи) 1,0 мл/мин.Летектор - Уф при 230 нм.Образец - состав антибиотикаВМУпри 2 мг/мл,Время удерживания:ВМУ11 минВМУ13 минацетонидВМУо 6но 2,5 моль-экв) бисульфита атринНа этой сгадии целесообразно добавить, если имеются, затравочные кристаллы, однако это не обязательно,Смесь охлаждают до комнатной температуры, продолжают перемешивание ещев течение получаса, а затем продуктсобирают, Выход продукта составляетпримерно 60% моногилрата антибиотика ВМУ, содержащего 1,8% его(Е)-изомера,Пригодность 7-2,2-диметил-(4-оксифенил)-5-оксо-имидазолинил )-3-(Е)-1-пропенил 1-цеф-ем-карбоксилата натрия в виде готовоголекарственого раствора для парентерального введения была продемонстрирована путем приготовления водногораствора, содержащего его в количестве 250 мг/мл и определения концентра-ции антибиотика в растворе при комнатной температуре в период его хранения в течение нескольких часов.Раствор с рН 7,2 как обнаружено, теряет свою активность на 10% примерно через 2 ч, Указанное показываетгораздо высокую стабильность относИтельно стабильности, продемонстрированной натриевой солью самого антибиотика, которая имеет рН 8,2 итеряет свою активность на 10% через30 мин. В то время как потеря активности на 10% считается допустимой,необходим так называемый срокгодности не менее. 2 ч для раствораантибиотика, приготовленного на месте,Устойчивость твердого состоянияуказанного вещества показана прихранении его образцов при различныхтемпературах в течение различныхпериодов времени и измерении чистоты образца в различных интервалах.Полученные результаты сведены в таблицу,Таким образом, новое имидаэолидиноновое производное антибиотика ВИЦ 28.100 позволяет выделять его в болеечистом виде, а также обладает повы"шенной стабильностью как в твердомсостоянии, так и в водном растворедля парентерального введения.ф о р м.у л а и з о б р е т е н и яСпособ получения натриевой соли7-2,2-диметил-(4-оксифенил)-5-ок,с," сн=сн НО Удержа ние, 7 емпература,едел 4 3 4 4 4 5 1 7 1 день 10 100 102 98 6 94,0 Составитель Н,КапитановаРедактор М.планар Техред А.Кравчук Корректор Л.Патай Заказ 3899/59 Тираж 352ВНИИПИ Государственного комитета по изобретения113035, Москва, Ж, Раушская Подписное и открытиям при ГКНТ СССРаб., д. 4/5 оизводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгоро Гагарина, 101 со-имидазолинил 1-3-11(7,)-пропенил 1-цеФ-ем-карбоновай кислоты Формулы СОРа10 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что смесь антибиотика 7-1 (О-амина- -(4-оксиФенил)ацетамидо-Г(Е)-1- -пропенил-цеФ-ем-карбоновой кислоты с его (Е)-изомером подвер 15 гают взаимодействию с натриевым солеобраэующим реагентом, таким как 1-этилгексаноат натрия, в присутствии ацетона и метанола при 35-55 С, полученную в результате смесь натриевой соли имидазолидинонового производного20 антибиотика Формулы и натриевой соли имидазолидинонового производного (Е)- -изомера суспендируют в растворителе, в котором растворяется натриевая соль имидазолидинонового производного(Е)-изомера и Фактически не растворяется натриевая соль имидазолидинонового производного антибиотика приведенной Формулы, таком как смесьметанол:ацетон в отношении 1:1,получая тем самым суспенэию натриевой соли имидазолидинонового производногоантибиотика Формулы в растворе натриевой соли имидаэолидинонового производного (Е)-иэомера, и выделяют изсуспенэин нерастворимую натриевуюсоль имидаэолидинонового производного антибиотика Формулы по существуне содержащую (Е)-изомер,