Способ получения стероидных сложных эфиров

(51)4 С 07 3 5 00 О ИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ АТЕН 1) 3929451/232) 25,07,851) 8403905-62) 30.07,84 ЕНИЯ СТЕРОИДН(54) СПОСОБ ПОЛУЧСЛОЖНЫХ ЭФИРОВ(57) Изобретениеных кортикостерополучения их слодающих ценными фсвойствами. Цельактивных веществИх синтез ведутветствующего гидзамещенного стер касается проиэводдов, в частности ных эфиров, облармакологическиьасоздание новых указанного класса. терификацией соотоксилсодержащего ида соответствуюИзобретение о осится к способуоизводных кортиколучения новых С=0 стероидов, а име ных эфиров общей о стероидных сложормулы,Н,СН,Ч- С О и ОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИРИ ГКНТ СССР(72) Бенгт Ингемар Аксельссон,Ральф Леннарт Браттсанд, Карл Иагнус Олоф Дальбек, Лейф Арне Келлстреи Ян Вильям Трофаст (БЕ),801493111 А 3 щей кислотой или ее галогенангидридом. В качестве целевого веществавыделяют будезонид-пальмитат-стеарат); флуниэолид1-лаурат(-миристат, -пальмитат, -стеарат), беклометазон-пропионат1-пальмитатили дексаметазон-пальмитат-пропионат. Новые вещества проявляют противовоспалительные и антиаллергические свойства с более пролонгированным действием в сравнениис известными аналогами, причем ихместное действие на очаг поражения(блокирование отека одного легкогобез влияния на другое) расширяет область их использования. Кроме тогов сравнении с контролем эти вещества не оказывают влияния на прибавление в весе при дозе 335 нмоль/кг.2 табл.т СНхС=О ь будезони астворя мя по 1С=ООО О ии 0,5 х. орис го ла соответстпрепаративно афическои Е этанола енасьпценнаятвленная г б о 1 ют укаэанное Х 11-МС (ме 41. 971 хлорофор соединение. тан):МН=с 513 уч 77 ма) п Вьгод ая группа;СОСЕНилиппа,Примерристат.Хлори .тый миркипячени7,0 г ми дезонид-ми о стрип си тным хол нтезпруютодильникомы и 9 л 1 пмл трихлор ем с обра ристиноно г о т. м н ил о кислотв 00 йстви хлорис ее нролонгированн де К, - насыщенная или н прямая или разве С ,-С 1-алкильн К - атом водорода,СО(СН ) СН гру обладающих ценными фармакологич кими свойствами. Цель изобретения - получение вых стероидных сложных эфиров,ладающих противовоспалительными антиаллергическими свойствами исравнении с известпымп аналогамиподобного д.йствпя,Масс-спектрометрические данные получены химическим ионизационныммасс-спектрометрическим (метангаз) анализом, причем все эти данныесогласуются с молекулярными весамисоединений. Степень чистоть 1 каждогосоединения определяют с помощью системы ЖХВР (жидкостной хроматографиис высоким разрешением) с использованием колонки мпкро-Бондапак С 1 (300х 3,9 мм - внутренний диаметр) прирасходе потока 1,0 кп/мин и смесизтанола с водой в соотношениях от70:30 до 90:10 в качестве подвижнойфазы,1 1, Будезонидмл пиридпна. В раствор при 0 Сдобавляют 2 ммоль пальмитоилхлорида,а затем выдерживают в течение ночипри комнатной температуре. С охлаждением добавляют смесь 2 М солянойкислоты с льдом до возникновения кислой реакции, Далее смесь подвергаютэкстракционной обработке тре рциями по 50 лгл хлороформа. Органическую фазу последовательно встряхивают с 5 Е-ным бикарбонатом натрияи водой, высушивают над сульфатомнатрия и выч.сривают, Сырой материалчистят препаративной тонкослойнойхрол 1 атографическсзл обработкой (силикагель 32 этанола и 977. хлороформа).Выход ОХ, Степень чистоты 95,5 Я.Химический ионизационный масс-спектрометрический анализ (ХИ-МС, метан):МН =669, М +29=697,П р и м е р 2. Будеэонид--лаурат.В реэультае пеак 1 6"дезонида - О, .5 м рида н 3 мл пиридина вии с примеромпосз тонкослойной хроматог ра отки (силикагель, 1493111этилена в течение 3 ч. Затем растворитель выпаривают.2 ммоль буцезонида и 2,4 ммоль хлористого миристоила в 40 мл хлористого метилена обрабатывают выдержкой совместно с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем в смесь добавляют хлористого метилена и органическую фазу последовательно обрабатывают 1 М соляной кислотой и тремя порциями по 100 мл воды. В результате хроматографической обработки (Сефадекс ЕН 20, хлороформ) после сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителя с достижением 657-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 98,2 Е. ХИ-МС (метан):МН =64 1; М+29=669.П р и м е р 4. Будеэонид-миристат (способ А).1 ммоль будеэонида, 1 ммоль ю- ристиновой кислоты и 5 мг и-толуолсульфокислоты подвергают кипячению с обратным холодильником в 30 мл бензола в течение 5 ч. Органичес - кую фазу последовательно встряхивают совместно с 57.-ным бикарбонатом натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографической обработкой получают указанное соединение, идентичное соединению, которое выделяют по примеру 1.П р и м е р 5. Будезонид-стеарат,В результате реакции 1 ммоль будезонида с 1,0 мл стеароилхлорида в 6 мп пиридина в соответствии с изложенным в примере 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; 37 этанола и 97 Х хлороформа) получают указанное соединение. Выход 747 ХИ-МС (метан) : МН =, 697; М + 29 = 725.П р и м е р 6Будезонид- -олеат.В результате реакции 1,16 ммоль будезонида и 1,4 ммоль хлористого олеила в 50 мл хлористого метилена с 1,4 ммоль триэтиламина в 5 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после обработки согласно примеру 3 и хроматографической обработки (силикагель, смесь гексана с ацетоном в со 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 9, Бетаметазонотношении 80 : 20) с достижением 22/-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты98,77,. ИХ-МС (метан) : МН = 695,М + 9 = 723.П р и м е р 7. Бетаметаэон-лаурат.В результате реакции 2 ммольбетаметазона и 2,4 ммоль хлористоголаурина в 20 мп диметилформамида с2,4 ммоль триэтилаюна в 5 мп диметилформамида в течение 2 ч при комнатной температуре после выпаривания диметилформамида, осуществленияпроцедуры, описанной в примере 3, ихроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном всоотношении 60:40) с достижением227.-ного выхода получают указанноесоединение. Степень чистоты 92,7 ЖИХ-МС (метан) : МН= 575; М + + 29 =603П р и м е р 8. Бетаметазон-миристат.В результате реакции 2 ммоль бетаметазона и 2,4 ммоль хлористогомиристоила в 40 мл хлористого метилена и 5 мл диметилформамида с2,4 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена в течение 2 ч прикомнатной температуре после выпаривания диметилформамида, осуществления процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 297-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты97/ИХ-МС (метан);МН= 603; М +-пальмитат,В результате реакции 0,5 ммоль бе"таметазона с 1,0 ммоль пальмитоилхлорида в 10 мл пиридина в соответствиис примером 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; 37 этанола и 97 Ххлороформа) получают укаэанное соединениеВыход 33/. ИХ-МС (метан)МН = 631 М + 29 = 659.П р и м е р 10Бетаметазон-олеат.В результате реакции 2 ммоль бетаметазона и 3 ммоль олеоилхлоридав 20 мл диметилформаюда с 3 ммольтриэтиламина в 5 мл диметилформамида в течение 2 ч при комнатной тем 149311120 пературе после выпаривания диметилформамида, процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс ЬН 20; хлороформ) получают указанное соединениеСте 5 пень чистоты 96,7%. ИХ-МС (метан)МН = 657; М + + +9 = 685.П р и м е р 11Бетаметаэон- -лаурат-валерат.10В результате реакции 2 ммольбетаметазон-валерата и 2,4 ммоль лауроилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс ЬН 20; хлороформ) с достижением 62%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97,8%. ИХ-МС (метан): МН = 659;М + 29 = 687.П р и м е р 12, Бетаметазон1- -миристат-валерат.25В результате реакции 2 ммоль бетаметазон-валерата и 2,4 ммоль миристоилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс ЬН 20; хлороФорм) с достижением 627.-ного выхода получают укаэанное соединение, Степень чистоты 95,5%.35 ИХ-МС (метан) : МН + = 687, М + 29=715.П р и м е р 13. Бетаметаэон- -пальмитат-валерат.В результате реакции 1 ммоль бетаметаэон-валерата и 1,2 ммоль пальмитоилхлорида в 50 мп хлористого метилена с 1,2 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс ЬН 20, хлороформ) с достижением 63%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 95,97, 50 ИХ-МС (метан) : МН = 715, М + 29 щ 743.П р и м е, р 14. Бетаметазоы- -стеарат-валерат.В результате реакции 2 ммоль бета метазон-валерата и 2,4 ммоль стеарилхлорида в 90 мп хлористого мети- лена с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена в течение 2 чпри комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс 1 Н, хлороформ в смеси с гептаном и этаыолом в соотношении 20:20:1) с достижением 597.-ного выхода получают укаэанное соединениеСтепень чистоты 927 ИХ-МС (метан)М = 743; 11 + 29 = 771.П р и м е р 15. Флуметаэон- -лаурат.В результате реакции 1,0 ммоль флуметазона и 1,5 ммоль лауроилхлорида в 5 мл диметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в хлористом метилене в течение 2 ч при комнатной температуре после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки(силикагель; смесь гексана с ацетономв соотношении 70:30) с достижением 647-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97,77 ИХ-МС (метан) : МН = 593; М + 29 - 621.П р и м е р 16. Флуметазон- -пальмитат.В результате реакции 0,5 ммоль флуметаэона с 1,0 ммоль пальмитоилхлорида в 10 мл пиридина в соответствии с примером 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; 3% этанола и 977 хлороформа) получают указанное соединение. Выход 387, Степень чистоты 98,5%. ИХ-МС (метан) : МН649, М + 29 = 677.П р и м е р 17. Флуметазон-- стеарат.В результате реакции 1,0 ммоль флуметаэона и 1,5 ммоль стеарилхлорида в 5 мл диметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель, смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 38%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 90%.ИХ-МС (метан) : МН + = 677.П р и м е р 18. Флуметазон- -олеатВ результате реакции 1,0 ммоль флуметаэона и 1,5 ммоль олеоилхло1493111 рида в 5 щ диметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагельсмесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 123-ного выхода получают укаэанное соединение. Степень чистоты 98,22 ИХ-МС (метан) й МН = 675 э М + + 29 = 703.П р и м е р 19. Флуметазон- -21-лаурат-пропионат.В результате реакции 1 ммоль флуметазон-пропионата и 1,5 ммоль лауроилхлорида в 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена после процедуры, описанной в примере Э, и хроматографической обработки (силикагель смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением ЗЗХ-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 94,47., ИХ-МС (метан) : МН = 649; М + 29677.П р и м е р 20, Флуметаэон- -миристат-пропионата. В результате реакции 1 ммоль флуметазон-пропионата и 1,7 ммольмиристоилхлорида в 40 мп хлористогометилена с 1,7 ммоль триэтиламина в10 мп хлористого метилена после процедуры, описанной в примере Э, ихроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетономв соотношении 70:30) с достижением557.-ного выхода получают указанноесоединение. Степень чистоты 96,7 Х.ИХ-МС (метан) : М = 677.П р и м е р 21. Флуметазон1-пальмитат-пропионата.В результате реакции 2,8 ммольфлуметазон-пропионата и 3,3 ммольпальмитоилхлорида в 150 мл хлористого метилена с З,З ммоль триэтиламинав 10 мл хлористого метилена послепроцедуры, описанной в примере 3,и хроматографической обработки (Сефадекс 1 Н 20; хлороформ) с достижением 14 Х-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты98,8 Ж. ИХ-МС (метан) : МН = 705;М+ + 29 = 733.П р и м е р 22. Флуметазон-пропионат-стеарат,10В результате реакции 1,0 ммоль флуметазон"17-пропионата и 1,5,ммоль стеароилхлорида в 40 мп хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением447.-ного выхода получают указанноесоединение. Степень чистоты 95 Х.ИХ-МС (метан) : МН = 733, М + 29761.П р и м е р 23. Флуниэолщ-лаурат.В результате реакции 0,5 ммольфлунизолида и 0,64 ммоль лауроилхлорида в 20 мл хлористого метилена с0,64 ммоль триэтиламина в 5 мл хлористого метилена после процедуры,описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель,смесьгексана с ацетоном в соотношении25 70:30) с достижением 657-ного выходаполучают указанное соединение. Степень чистоты 97,6 Х, ИХ-МС (метан)МН = 612; М+ + 29 = 645.1П р и м е р 24. Флунизолид-миристат,В результате реакции 0,5 ммольфлунизолида и 0,65 ммоль хлористогомиристоила в 20 мл хлористого метилена с 0,65 ммоль триэтиламина в 5 мпхлористого метилена после процедуры,описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесьгексана с ацетоном в соотношении4060:40) с достижением 547-ного выходаполучают указанное соединение. Степень чистоты 98,5 Ж. ИХ-МС (метан)МН = 645; М + 29 = 673,П р и м е р 25. Флуниэолид В результате реакции 433 мг флуни.золида, 400 мг пальмитоилхлорида и500 мг триэтиламина в 8 мл хлористого метилена в течение 2 ч при ком 50натной температуре после процедуры,описанной в примере 3, и препаративной хроматографической тонкослойнойобработки (силикагель, хлороформ)получают укаэанное соединение.с достижением 293-ного выхода. Степеньчистоты 98,5 Х. ИХ-МС (метан) : МН673; М+ + 29 = 701.П р и и е р 26. Флуниэолид-стеарат.5О 5 25 30 35 40 45 50 55 В результате реакции 0,46 ммоль флуниэолида и 0,7 ммоль стеароилхлорида в 40 мп хлористого метилена с 0,7 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70: :30) с достижением 53%-, ного выхода получают укаэанное соединение. Степень чистоты 927, ИУ-МС (метан) МН 701 М + 29 = 729.П р и м е р 27, Беклометаэон- -пальмитат-пропионат.В результате реакции 40 мл беклометаэон)-пропионата, 100 мг пальмитоилхлорида и 50 мг триэтиламина в 5 мп хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после 20 процедуры, описанной в примере 3, и препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель: 37 этанола и 973 хлороформа) с достижением 543-ного выхода получают укаэанное соединение. ИХ-МС (метан) : МН = 703.П р и м е р 28. Дексаметазон- -21-пальмитат-пропионата.В результате реакции 4 ммоль дексаметазон-пропионата и 8 ммоль пальмитоилхлорида в 100 мл хлористого метилена с 8 ммоль триэтиламина в 30 мп хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс ЕН 20, смесь гептана с хлороформом и этанолом в соотношении 20;20:1) с достижением 253-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 967 ИХ-МС (метан): :МН 687; М 29 = 715.Биологические испытания.Противовоспалительное действие.Внутритрахеальная инстилляция шариков "Сефадекс" крысам приводит к бронхиальному, а также альвеолярному воспалению. Это вызывает интерстициальный легочный отек, что приводит к увеличению веса легких, поэтому такое воспаление можно классифицировать как увеличение веса легких в сравнении с легкими животных контрольной группы, подвергнутых инстипляции солевого раствора. Образованию легочного отека можно препятствовать предварительной обработкой глюкокортикоидами, предпочтительнее локальным введением в организм путем внутпитрахеальной инстплляции или ингаляции. Идеальное противоноспалптельное действие должно быть достигнуто только местной глюкокортикоидной обработкой легких, а не остального тела, поскольку такая длительная обработка способна привести к терапезтическим ограничительным системным побочным эффектам.Различие между глюкокортикоидными действиями в обработанной, зоне легких и вне этой зоны можно установить следующим путем. Крыс расы Спрэгью Доули (весом по 225 г) слегка анестезировали диэтиловым эфиром и только в левую долю легких животных инстилляцией ввели гпюкокортикоидный испытательный препарат (в липосомах, суспендированных в солевом растворе) в коичестве по0,5 мл/кг. Спустя 2 ч далеко надраздвоением в трахею инстиллировали суспензию шариков "Сефадекс" (5 мг/кг в объеме 1 мг/кг), благодаря чему эта суспензия достигла как левой, так и правой дели легких. Спустя 20 ч крыс уби;и, удалили у них левые и гравые доли легких и отдельно взвесили. Кроме того, по истечении 20 ч определю,и вес селезенки и вес тела, животным контрол.-.ной группы вместо глюкокортикоидного препарата вводили толькс носитель, а вместо суспензии шариков "Сефадекс" - солевой раствор, что лозволило определить вес отека, вызванного шариками "Сефадекс", при отсутствии обработки и нормальный вес легких, а также нормальный вес селезенки и иирост веса тела.Как указано деальный глюкокортикоидный препарат должен обладать очень высокой глюкокортикоидной активностью по месту обработки им лег.;ого, но ига.лять слабое действие вне этой зоны. Таким образом, в выбранной модели оптимальный препарат должен в большей или меньшей степени блокировать отек в зоне локально предварительно обработанной левой доли легкого, но проявлять значительно более слабое действие в правой доли легкого, оказывая лишь половинное ингибирующее или не оказывая сколькс-нибудь заметного вообще ингибирующего действия на вес селезенки и прирост веса тела в це 1493111131455 Препараты на основе предлагаемых динений обладают значительно боселективным действием по месту аботки ими легкогоВсе они в с ле об лом Считается более важным заниматься поисками высокой степени различия между локальным действием (примером которого служит действие в левом легком) и другими эффектами, чем добиваться высокой абсолютной потенции (высокой активности на миллиграмм лекарственного средства) для действия на левое легкоеВ ходе испытаний были выбраны дозировки, ведущие к более или менее полному блокированию отека в левом легком, причем при таких дозировках подсчитали степень активности на других участках. При выбранной дозировке параллельные испытания проводили на 7-9 крысах. Рассчитали средние значения +э.е.ш и их сопоставили с критерием Стьюдента, отнесенным к результатам соответствующей контрольной группы животных, которым вводили шарики "Сефадекс".Результаты сравнительных исследований отека легких, вызванных шариками "Сефадекс", сведены в табл.1, Фармакологический профиль предлагаемых соединений сопоставили с фармакологическим профилем будезонида (выбранного в качестве обычного глюкокортикоидом, обладающим локальным действием, как это было установлено кожными испытаниями) и фармакологическими профилями будезонид-валерата, дексаметазон-пальмитата, флуоцинолона-цетонид-пальмитата и гидрокортиэон-пальмитата. Будезонид, будезонид-валерат и гидрокортиэон-пальмитат не удовлетворяют требованию очень высокой ло 40 кальной активности (уменьшение отека левого легкого только на 387). Дексаметаэон-пальмитат и флуоцинолон-пальмитат полностью блокируют отек левого легкого, однако такое действие сочетается с высокой45 активностью в области другого легкого, которая лишь вполовину ниже действия в левом, и одновременно с уменьшением прироста веса тела и селезенки. Таким образом, ни один иэ испытанных препаратов не обладают селективным глюкокортикоидным действием по месту обработки ими легкого.(:2 СИ 2 С 1 большей или меньшей степени блокируют отек левого легкого (минимальная защита для беклометазон-пальмитат-пропионата 877) . Это действие совершенно неожиданно сочеталось с лишь слабым или умеренным защитным действием в другом легком (максимально приблизительно 457- ная защита) при отсутствии статистически заметного уменьшения прироста веса тела или селезенки.Полученные данные испытаний отека легких приведенные в табл.2, показывают по сравнению с контрольной группой ингибицию отека долей легких при локальном введении в левую долю, сопоставимую с системной активностью в правом доле легкого.Таким образом, предлагаемые соединения обладают высокой местной активностью в блокировании отека, например, левой доли легкого и одновременно демонстрируют низкую ингибирующую активность в другом, т.е. в правой доле, легком.Кроме того, соединения не приводят к существенному сниженИю веса тела, что является преимуществом относительно побочных эффектов по сравнению с некоторыми иэ сопоставляемых соединений.Наблюдаемые воздействия на правую долю легкого, селезенку и вес тела в сравнении с контрольным являются критерием оценки побочных эффектов на организм. Эти эффекты относительно низкие для предлагаемых соединений по сравнению с известными соединениями.Таким образом, по сравнению с известными близкими по структуре соединениями отмечен неочевидный и неожиданный показатель терапевтического действия целевых соединений. Формула изобретенияСпособ получения стероидных сложных эфиров общей формулыЦ-ОС-КиОгде Я - остаток формулы:=О ИВ СИ где К енвле ру а; СН группа СОС НН,),СНй с я тем,ы и О аче СН 2С 0 и ви де улы О-, СН О СН О оген,вых а б л и ц Соединение Прирост веса те Доза,нмоль/к тепень иении с жи рупп ла в ср нтр,ж. легкое гкое 3,1(НЗ-О, 8(НЗ) НЗ 9 8 Фее 17" 4 8 редлагаемое:беклометазон-пальмитат-пропионатбетаметаэон-пальмитатбудезонид-пальмитатдексаметазон-пальмитат-пропионатфлуметазон-пальмитат-пропионатравнительное:будеэонидбудезониддексаметаэмитатфлуоцинолонацетонид-пальмитат 21-валерат 3он-паль 3 асыщенная или ненас ная, прямая или разв ная С -С,е-алкильна К - водородили СОтличающединение форму где ц имеет указанные Е - гидроксильная г 5 подвергают этерификаци соединения общей формК СОХ,где К имеет укаэанные значХ - гидроксигруппа или г4с последующим выделением целпродуктов. ибирования в срав отными контрольно 1евое Правое Селезенк1493111 Прироствеса теСтепень ингибирования в сравнении с животными контрольнойгруппы Доза,нмоль/кг Соединение ла в ср,контр.а. Левое Пра легкое лег еэенка он-паль гидро митат О. б л Прибавле оединение ению ие в нмоль кг ла отнотельно евая Правая Селезенкаоля доля контрольной ое; ид-ла ид-пал,05, 0,01, 0,00 НЗ) - незначительный не исследовано+р (0 05, 0 Предлагаембудезон будезон митат будезонид Сравнительно будеэонидбудезонид-в будеэонид-о длагаемое:флуметаэонмитат флуметазон-пальмиат-пропинатфлунизолид-пальми дексаметазонмитат-проп внительное: дексаметазонмитатгидрокортизон митатфторцинолон анид-пальми роцент ингибиции по контрольной группой Продолжение табл. 1