Способ получения 6-деоксиантрациклингликозидов

(21) (62) (22) ( 23) (31) (32) (33) (46) (71) (тт) (72) Пенк моне (53) 3-04 3-04 3823254 П3753950/213,12,8421.06,84831703723.06.83ГВ07,10,88, Бюл, У 37Фармиталиа Карло ЭрФранч С,п.А Сердждерико Арка еско Анджелучч ес Ванотти и Ф Т)7,68 2,07(088,8) тент СССР В 99382 7 Н 15/252, 1980. 56) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ(57) Изобретение относится к производным б-деоксиантрациклингликозидов,в частности к получению б-деокси-,деметилдаунорубицина и 6-деокси-деметилдоксорубицина, которые обладаютпротивоопухолевой активностью, Цель -разработка нового способа получениясоединений с указанной активностью,имеющих повышенные терапевтическиеиндексы. Полученке целевых соединений 4 С 07 Н 15/252, А 61 К 31 ведут конденсацией при 5-10 С 6-деоксиантрациклина, растворенного в безводном дихлорметане, с 1-хлор-Ь,О- дитрифторацетилдаунозамином при молярном соотношении 1:3,75 в присутствии трифторметансульфоната Ая (1 О мин) с образованием смеси 7 Б:9 Б и 7 В:9 В М,Й- трифторацетилзамещенных производных соответствующего деоксиантрациклингликозида, Затем 0-трифторацетильную группу удаляют обработкой метанолом в течение 24 ч при комнатной температуре. Полученную диастереомерную смесь Б-трифторацетильного производного деоксиантрациклингликозида подвергают хроматографированию на силн- ф кагеле (злюент - смесь дихлорметан: ,"метанол. "ацетон а объемном соотноне- Я ннн 2011:1), ньдаляют 7 б:9 Е цронаноцное деоксиантрациклингликозида, которое после мягкого щелочного гидролиза а превращается в 7 Б:9 Б гликозид, При необходимости полученныек-гликозиды обрабатывают бромом в хлороформе с получением соответствующих 14-бромпроизводных, которые последующимгидролизом водным раствором формиата натрия при комнатной температуре превращают в соответствующий целевой продукт. 4 табл,/с, Жф Оптимальная доза, мг /кг 0,78 3,1 1 а 225 3,3 1 а 183 Даунорубицин 15,0 13,0 217 250 5,016,9 1 б Док сорубицин11,2 30 Доксорубицин 20,0 215 Доза, дающая 50 Х-ное понижение числа клеток по сравнению с необработанными контрольными.Противоопухолевую активность в опытах 3 п чиччо изучали на мышах СБЕс асцитической лейкемией Р 388 (10 клетки на мьппь).Соединения суспендировали в 107.-ном твинеи делали инъекции внутри, брюшинно. В табл. 2 показана противоопухолевая активность против асцитической лейкемии Р 388 (обработка внут.рибрюшинно в 1 день после заражения).Таблица 2 45 Соединение Док сорубицин6 99 10 72 94 100 50 ие 4 не"Обработка дель. Подавлени вали дпя кажд ее собственно вес опухоли в опухоли в начопухоли оцени относительнольной группы,бработки (весботки на 100),роста й группьауноруби 4,40 и конт концеале об О натной температуре в течение 100 ч получают 6-деокси-деметилдоксорубицин с т.пл. 167-170 С,В=0,47 при ТСХ (Мерк Р) в системе растворителей СН СХ:МеОН:АсОН: :Н О (8:2 й 0,7:0,3 об/об).Цитотоксическая активность соединений (1 а) и (16) испытывалась против клеток НЕЬа и клеток мьппиной лейке мии РЭ 88 в опытах п чСго в сравнении. с даунорубицином и доксорубицином. В табл. 1 даны результаты испытания ингибирования роста колоний в опытах п чСго. 15 Клетки Клетки мышиной ЕЬа, 10, лейкемии Р 388, нг/мл 1 Эп, нг/мпп Даунору бицин 4 5 . 5 5 25 Средняя продолжительность жизни в процентах по сравнению с контролем.В табл. 3 приведены результаты ис пытанк, проведенных на жшах С Н/Ме с "Зч." пересаженной макроскопической лейкемией и обработанных "З.,ч," день спустя после трансплантации опухоли,Таблица 3"Средняя продолжительность жизни по сравнению с контролем.Кроме того, соединение 1 б испыты" вали в отношении СН твердой раковой опухоли молочной железы, результаты представлены в табл, 4,Т аб лица 4 Доза, Подавление мг/кг, не- роста опуходеля Х1429935 соб получения 6-деоксиантракозидов общей формулы Спо циклингли О ОН О ОЯ О С О одород или гидроксил;одород,а ю щ и й с я тем, что.кий 6-деоксиантрациклин Форгде НХ -отл рацемичмулы О ОН СН ОН дихлорметане, кон С с 1-хлор-И,О-д унозамином при мо астворенныйсируют при 5 рифторацетил е ляр.Конногк оставител ехред 11,д едактор Л. Г Корректор Г,Решетник Заказ 5149/58 Тираж 348Государственного комитета СССРелам изобретений и открытийосква, Ж, Раушская наб д, 4/5 Подписно ВНИИ по 13035, Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная Формула из обретения ном соотношении 6-деоксиантрациклинаФормулы 11 и 1-хлор-И,О-дитрифторацетилдаунозамином 1:3,75 в присутствии трифторметансульфоната серебра втечение 10 мин с образованием смеси7 Б:9 Б и 7 Н:9 Н 11,0-трифторацетилзамещенных производных соответствующегодеоксиантрациклингликозида общейфор мулы 1, после чего О-трифторацетильную группу удаляют обработкой метанолом в течение 24 ч при комнатной температуре, полученную диастереомернуюсмесь И-триггторацетильного производ ного деоксиантрациклингликоэида общейформулы 1 подвергают хроматографированию на силикагеле с применением вкачестве элюента смеси дихлорметан::метанол:ацетон, взятых в объемном 20 соотношении 20:1:1, выделяют 7 Б:9 Бпроизводные общей Формулы 1, где Р -Н; Х - трифторацетил, который послемягкого щелочного гидролиза превращается в 7 Б:9 Б гликозид общей Формулы 25 1, где Н - Н; Х - Н, при необходимости полученные Ы,-глик зиды обрабатывают бромом в хлороформе с получением соответствующих 14-бромпроизводных, последующим гидролизом которых 30 водным раствором Формиата натрия прикомнатной температуре превращают всоответствуюгций 6-деоксиантрацикпингликозид общей Формулы Т, где Н - ОН;Х-Ч