Способ получения курареподобных препаратов

СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ исная группаб М. И. Гарин В. Данилова, А. Д. Кузовк Н ИЯ КУРА Р Е ПОДО Б Н ЪХ П. Меньшиков, А ПОСОБ ПОЛУЧ АРАТО г. за460067/0124 в Мнннстерст в Бюллетене изобретений М Ч з аивлено 8 апреля 19 Оиублиноваздравоохранен19 Я г. ирургической алои е т боИзвестные препараты кураре, широко применяемые в хи различных других областях медицины, основаны на алк д у курарина, источников которого в СССР не найдено.Предлагаемый способ получения курареподобных препаратов, являющихся дичетвертичными аммониевыми соединениями, отличается тем, что соли дичетвертичных аммониевых соединений получают путем конденсации 1,3-дибромэтоксибензола с третичными аминами, в частности препарат ссдиплацин (соль 1,3+платинециниумэтокси) -бензола из платинецина и 1,3-дибромэтоксибензола.Для синтеза курареподобных препаратов используется известная спосооность 1,3-дибромэтоксибензола конденсироваться при нагревании в спиртовом растворе при 18 с двумя молекулами третичных аминов, с образованием бромистых солей дичетвертичных аммониевых оснований по схеме:- СН СНфВг -СИа - О О 2 СН -Таким путем были получены соли;1,3-ди-(р-платинециниумэтокси)-бензола (1) (пикрат имеет темп ратуру плавления 136 в 1);118205 1,3-ди- (р-ретронециниумэтокси) -бензола (11) (пикрат имеет температуру плавления 74 - 76);1,3-ди- (р-трахелантамидиниумэтокси) -бензола (111) (пикрат имеет температуру плавления 124 в 1) и1,3-ди-(б-псевдогелиотридиниумэтокси)-бензола (1 У) (пикрат имеет температуру плавления 144 в 1). ОНСН ОНСН СНу О СНр СН 1 СН СН,С,-О СН ф НСО,сн,Оз Н СНСН О С,О О СН Н СН118205 Все четыре соединения обладают выраженными курареподобными свойствами. Действие их подобно кураре и его алкалоиду тубокурарину, Наиболее активным оказался дикарбонат 1,3-ди-(р-платинециниумэтокси)-бензола (1), названный диплацином. Диплацин вызывает полное нарушение нервномышечной передачи, он значительно менее токсичен, чем тубокурарин и по широте действия превосходит его.Диплацин получают, нагревая в спиртовом растворе платинецин и 1,3-дибромэтоксибензол, образующийся при взаимодействии резорцина и дибромэтана в щелочной среде (Ъ): 7 О - СНг СН. ВгО га+ 2 ВгСНгС 11 гВг - э- ВгСНгС 11, - О Ма 0 Сырьем для получения платинецина может быть алкалоид сенефициллин, являющийся отходом производства платифиллина на любом алкалоидном заводе. При щелочном омылении сенефициллина образуется ретронецин, из которого при каталитическом восстановлении со скелетным никелевым катализатором получается платинецин,Пример получения дикарбоната 1,3-ди- (Р-платинециниумэтокси) - бензола (диплацина).В круглодонную колбу помешают 100 г (2 моля) платинецина, 100,06 г (1 моль) (1,3-дибромэтокси)-бензола и 400 мл этилового спирта, Смесь нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 4 час. К спиртовому раствору бромида диплацина прибавляют насыщенный спиртовой раствор пикриновой кислоты до прекращения образования осадка. Пикрат выпадает в виде маслообразного вещества, затвердевающего при растирании.Вес технического пикрата 226 г, т. пл. 134 - 136.Пикрат перекристаллизовывается из смеси 3330 мл спирта с 306 мл ацетона (в соотношении 10,8: 1). Вес пикрата после перекристаллизации 210 г, т. пл. 136 - 138. Выход чистого пикрата по отношению к теоретическому количеству платинецина составляет 72,2%,Пикрат разлагают пастиранием с 20% избытком Нг 504, Выделившуюся пикриновую кислоту отсасывают и промывают водой. Фильтрат извлекают эфиром несколько раз до исчезновения окраски.К водному раствору сульфата диплацина прибавляют, перемешивая, кристаллический гидрат окиси бария в охлажденном состоянии в количестве, достаточном для осаждения иона сульфата. Выделившийся сульфат бария отделяют центрифугированием, затем его промывают и вновь центрифугируют, Промывочная вода смешивается с основным фильтратом. В фильтрат пропускают углекислый газ из баллона до исчезновения щелочной реакции на фенолфталеин.Выделившийся углекислый барий отсасывают и промывают водой. Полученный водный раствор бикарбоната диплацина упаривают в вакууме, при температуре в водяной бане не выше 50, до 10% концентрации. Примерный объем раствора после упаривания составляет 1 л.Для удаления следов бария из полученного раствора к нему прибавляют 0,02 г сульфата натрия и оставляют на ночь для отстоя. Утром раствор фильтруют и подвергают испытанию.Из 100 г платинецина выход углекислого диплацина составляет 124,5 г или 66,8% к теоретическому, Концентрация диплацина в водном растворе определяется титрированием 0,1 И соляной кислотой с индика118205 тором метилоранж (1 мл 0,1 соляной кислоты соответствует 0,030 г диплацина, удельное вращение 10%-ного водного раствора диплацина = - 49,0,. - 51,0).Концентрация водородных ионов в растворе рН=8 - 10. В растворе диплацина не должно содержаться ионов бария. Содержание золы в растворе не более 0,015%. Для ампулирования применяется 2% раствор дикарбоната диплацина.Клиническим исследованием установлено, что по характеру действия диплацин соответствует тубокурарину, Он хорошо расслабляет мускулатуру и рекомендуется для широкого применения в медицинской практике. Предмет изобретения Составитель и редактор Б. И. Фирсов Гехред А. Л, Резник Корректор И. А. Шпынева Г 1 одп. к печ, 23.ХП.61 гЗак, 12808 Формат бум. 70 Х 108/,Тираж 550 ЦБТИ при Комитете по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, М. Черкасский пер., д. 2/б.Типография ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, 14.Способ получения курареподобных препаратов, являющихся дичетвертичными аммониевыми соединениями, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соли дичетвертичных аммониевых соединений получают путем конденсации 1,3-дибромэтоксибензола с третичными аминами, в частности препарат диплацин (соль 1,3- (Р-платинециниумэтокси) -бензола) из платинецина и 1,3-дибромэтоксибензола.