Способ получения 1-( -аллил)-5-фторурацила

(19) (3 1 у ПИСА БРЕТЕНИ Е Н АВТОРСХ ЕТЕЛЬС ии ЯопА 2 ф агш. роГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ(71) Институт теоретических проблемхимической технологии АН АЗССР,Б-аПс 2 асей йегчагчев оЕ 5-Г 1 цогцас 2,- "Ю.РЬагш. Зс 1", 1982, 71,8, 935-938.2. В.К.ВеЪег, Юе 1 сзоп С.Р.Р.,с 1 авзхса 2 апгипесаЬо 1 дгез ХХ 1 Ч.К 11 агдош оГ 5-г 1 иогигасд 2 ев,-,7.РЬБс 1, 1965, 54,12, 1758-1762 (птотип) . 4(511 С 07 Э 239 06 239 10(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕ,НИЛИЛ) -5-ФТОРУРАЦИЛА в заи5"фторурацила, карбонатлилбромида в среде димеда, о т л и ч а ю щ и йчто, с целью увеличенияцию проводят в присутстун-б в качестве катализа10-50 фС в течение 1-3 чщем молярном соотношенвеществ и катализаторакарбонат калия: аллилбрун-б, равном 1:1;1:(0,0 Я 1-(Б-АЛ- одействием калия, ал- илсульфоксио я тем, выхода, реек. ии 18-кратора при при следую- исходных 5"фторурацил мид: 18-кра" 8-0 ф 076).1147710 Изобретение относится к органической химии и представляет собой усовершенствованный способ получения1-(Н-аллил)-5-фторурацила, которыйможет найти применение в качестве физиологически активного вещества, аименно эффективного антиметаболита,не проявляющего цитотоксичности вкультурах ряда клетокС 112 О ОГ и рг(:Н,11=Н, Н 1,1 Н1снсн"снсвсн сШ 1 У Наиболее близким к предлагаемомупо технической сущности является способ получения 1-(К-аллил)-5-фторураци ла, заключающийся в том, что смесь 5-фторурацила, карбоната калия, аллилбромида и иодистого натрия подвер- ЗОгают нагреванию при 80-85 ОС 4 ч в диметилсульфоксиде (ДМСО) как растворителе при следующем мольном соотноше- нии реагентов: 5-фторурацил:карбонат калия:аллилбромид:иодистый натрий= =1: 1:0,33:0,33. О О ГВ гСО НЯА ОПри этом для получения калиевых солей (1,П), 5-фторурацил подвергают взаимодействию с двойным мольным избытком карбоната калия в течение 16 ч при 20 фС в растворе ДЕФА.По окончании реакции алкилирования остаток после удаления ДИФА распределяют между 200 мл хлороформа и 100 мл воды, водный слой экстрагируют несколькими порциями хлороформа, Экстракт упаривают и хроматографируют,в результате чего выделяют 41,5% 1,3-(Ю,В-диаллил)-5-фторурацила (Ш) с т,пл. 38 С и 32,4% 1-(М-аллил)-5- фтор урацила (1 Ч) с т.пл. 125-126 С.Недостатками способа являются низ кий выход 1-(И-аллил)-5-фторурацила Йодистый натрий, расходуемый в результате реакции, берется в соотноше нии 1: 1 к аллилбромиду для образования промежуточного активного соединения - аллил иодистого.После отгонки растворителя остаток хроматографируют на силикагеле и выделяют целевой продукт с т.пл. 26-127 ОС и выходом 39% от теории 2Недостатками способа являются низ кий выход целевого продукта, сравнительно высокая температура реакции и использование тройного избытка 5-фторурацила по отношению к аллилбромиду, что в целом затрудняет разделение и выделение продукта. Известен способ получения "(И-ал лил) 5-фторурацила, заключающийся в том, что смесь моно- и ди-калиевой соли 5-фторурацила подвергают взаимодействию с аллилбромидом при мольном соотношенн1:2 при 20 С в течение 6 дней в диметилформамиде ДМФА 1.(1 Ч), большая продолжительность про"текания реакции, невысокая селективность процесса, трудоемкость разделения и выделения целевого продукта. Цель изобретения - увеличение вы-, хода. 1-(Ю-аллил)-5-фторурацила.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1-(И- аллил)-5-фторурацила, заключающемуся во взаимодействии 5-фторурацила, карбоната калия и аллилбромида в среде ДИСО в присутствии 18 краун 6- в качестве катализатора при 10-50 С в течение 1-3 ч при следующем молярном соотношении исходных веществ и катализатора: 5"фторурацил:карбонат калия;аллилбромид 18-храуиравном 1: 1:1(0,038-0,76).Выход 1-(11- ура цила достигает 78% от т18-Краун- получают по известнойметодике 31 в одну стадию на основелегкодоступного сырья, выпускаемогопромышленностью, а именно окиси этилена и борофторида калия (КВК ),; 5За счет легкой растворимости 18-краунв диэтиловом эфире он легко ибез изменения выделяется из смесипродуктов и может бьггь многократноиспользован в реакциях. 10Преимущестзом предлагаемого способа является увеличение выхода целевого продукта др 78% по сравнениюс 39% по известному способу.П р и м е р 1. В 3 -горлую колбу, 15снабженную мешалкой, термометром,обратным холодильником, загружают1,3 г 5-фторурацила; 1,38 г КСОЗ1,2 г аллилбромида и 0,15 г 18-краун(мольное соотношение компонентов соответственно, 1: 1:1:0,057) в15 мл ДИСО. Полученную реакционнуюсмесь перемешивают при 30 С 2 ч. Поокончании реакции смесь охлаждают,фильтруют на фильтре Шотта. Осадок 25на фильтре Шотта в количестве 1,4 гпредставляет собой смесь К 2 СО,КВг и 5-фторурацила. Последний в количестве 0,3 г выделяют перекристаллизацией из теплой воды. 30Фильтрат подвергают разгонке длявыделения непрореагировавшего аллилбромида (0,22 г) и удаления растворителя (ДМСО). Оставшийся сухой остаток промывают. эфиром (2 15 мл) упа-З 5ривают и выделяют 0,14 г 18-краун,После отделения катализатора оставшуюся массу перекристаллизовывают из метанола и получают 1,33 г .("811 цйо 2 254", элюент, уксусная кислота:метанол:бензол=10:6:9).ИК-спектр, см ": С=С (аллильная)1640-1630; С=С (в цикле) 1600-1595;11 Н, 3300-300;1 айдено, %:С 49,28; Н 4,21;К .16,28; Г 11,26.С НМ 02 РВычислено, %: С 49,41; Н 4,12; 500 16,47; Р 11,18,Литературные данные: Т.пл. 126127 С 21Л р и м е р 2. Опыт проводят вусловиях, аналогичных примеру 1, но 55при 20 фС. Получают 1,21 г (71% оттеории) 1-(Б-аллил)-5-фторурацила;Непрореагировавший аллилбромид -0,3 г. П р и м е р 3. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при 40 С. Получают 1,29 г (76% от теории) 1-(И-аллил-фторурацила.Непрореагнровавший аллилбромид - 0,2 г.П р и м е р 4, Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в течение 1 ч. Получают 1,19 г (70% от теории) в (И-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромиц - 0,3 г.П р и м е р 5. Опьгг проводят в условиях аналогичных примеру 1, но в течение 3 ч, Получают 1,31 г (77% от теории) 1-(М-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид - 0,25 г.П р и м е р 6. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в присутствии 0,1 г 18-краун(молярное соотношение компонентов соответственно 5-фторурацил:карбонат калия, аллилбромид: 18-краунравно 1:1: 1: 0,038). Получают 1,14 г (67% о теории) 1-(И-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид: 0,35 гП р и м е р 7. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в присутствии 0,2 г 18-краун(молярное соотношение компонентов соответственно 5-фторурацил: карбонат калия: аллибромид,: 18-краунравно 1: 1: 1: 0,076), Получают 1,29 г (76% ст теории) 1-(И-аллил)-5-фторурацила, непрореагировавшего аллилбромнда " 0,25 г.П р и м е р 8. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при 10 С. Получают 0,87 г (49% от теории) 1-(г 1-аллил-фторурапила. Непрореагировавший аллилбромид - 0,6 г.П р и м е р 9. Опыт проводят в ус" ловиях, аналогичных примеру 1, но при 0 С. Получают 0,26 г ( 15% от теории) .1-(М-аллил)-5-фторурацила, Непрореагировавший аллилбромид - 1,0 г.П р и м е р 10. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при 50 С. Получают 1,05 г (62% от теории) 1-(М-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид - 0,2 г.П р и м е р 11. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при 60 С. Получают 0,54 г (32% от теории) 1-(И-аллил) -5-фторурацила.7710 Составитель г.ГусароваРедактор Л,Авраменко ТехредЛ.МартяшоваКорректор С.Шекмар Заказ 1492/23 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5,Таким образом, применение 18-краунв качестве катализатора обеспечивает увеличение выхода целевого 15 соединения"(М-аллил)-5-фторурацилав 2 раза. Предлагаемый катализатор в условиях реакции не претерпевает никаких Ю изменений, полностью легко отделяется от получаемых компонентов и может быть многократно использован.