Способ получения спиробензофуранонов

ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБФормулы (1) ОСУДАРСТВЕНЙЫЙ НОМИТЕТ СССР ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методыэксперимента в органической химииМ., "Химия", 1968, с. 65-68.2. Патент СССР по заявкеУ 2700556/04,кл. С 07 Р 307/94,26. 1.2.79.(54)(57) СПЗОФУРАНОНОВ т л и ч а ю щ и й с я тем, чтединение Формулы (Х 1) одвергают гидрированию боргидридомелочного металла при температуре о50 С до комнатной.фО олучение нообладающих ской активнос,9 1,39; ргидридоературе но проводяторый не 45 50 55 мер, в та- тетрагидро иэтан ропил дней быть вьщ и очищен впи колон ение исход 3-ацетилсалита калия в 5 Изобретение относится к способу получения новых соединений; спиробензофуранонов общей формулы которые проявляют ингибированиегастритной секреции и антивозбудительное и болеутоляющее действие.Известен способ, основанный нареакции восстановления ароматических и гетероциклических кетонов доспиртов боргидридом щелочного ме-.,талла в среде органического растворителя, например тетрагидрофуранаили диоксана 11,Известны 7-метилзамещенный и5-гексилзамещенный спиробенэоЯ)фуран(ЗН), 1 ф-циклопропан-З-оны,обладающие ингибированием гастритной секрецией и антивозбудительными болеутоляющим действием 21.Однако эти соединения обладаютнедостаточно высокой биологическойактивностью.Цель изобретения - пвых спиробензофураноновболее высокой биологичетью.Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получениспиробенэофуранонов формулы (1) содинение формулы подвергают гидрированиющелочного металла при т-50 С до комнатной.Процесс предпочтителв среде растворителя, ковлияет на реакцию, наприком, как этиловый эфир,фуран, диоксан, диметоксхлорметан, пиридин, изопспирт и т.д,Целевой продукт можетлен из реакционной смеси(например, дисткпляциейной хроматографией).Пример 1. Полуного соединения.К смеси 58 г метилцилата, 10,4 г карбона 1109050 1 200 ил ацетона добавляют 12,5 го-бром--бутиролактона при перемешивании, затем смесь. кипятят собратным холодильником в течение5 11 ч. Нерастворимый. осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируютпри пониженном давлении. Остатокхроматографируют на силикагеле схлороформом в качестве элюента. По10 лучают а- - (6-ацетил-метоксикарбонилфенил)-окси 1--бутиролактон(0,14 г), хлористого натрия (1,1 г)в О,И-диметилформамиде (66,5 мп)перемешивают при 150-160 С в тече 25 ние 5 ч. Растворитель отгоняют припониженном давлении и полученныйостаток хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюированную дихлорметаном, перекристаллизовываютЗО из СНСЦ-гексана с получением 7-ацетилспиробензо(6.)фуран(ЗН),11-циклопропан-она (0,22 г) ввиде бесцветных кристаллов. Т. пл.114-115 С,1 П р и м е р 3. Смесь 2,8 г б. - Ц 4-ацетил-метоксикарбонилфенил)-окси 1- -бутиролактона, 0,056 г 1,8-диазабицикло (5,4,0)-7 -ундецена, 0,6 г хпорида натрия и 28 мп М,М-диметилформамида нагревают при 150-155 фС в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления растворителя в вакууме, хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюированную дихпорметаном, кристаллизуют из этанола с получением 5-ацетилспиробензо(6 )фуран(ЗН), 1 -цикло пропав-она в виде бесцветных кристаллов. Выход 1,1 г.),ЯИР (СДС 63) сг 1 1,70 (4 Н, квинтет,3 = 7 Гц, СН), 2,62 (ЗН, синглет,СОСН ), 7,20 (1 Н, дуплет, Л 9 Гц,аромат. Н), дуплет, Л = 2 Гц, аромат Н) .П р и м е р 4. К хорошо перемешанному раствору 5-ацетипспиробен зо(6)фуран(ЗН), 1 ф -циклопропан- -3-она (1 г) в тетрагидрофуране (25 мп) и изопропаноле (3 мо) добавляют порциями боргидрид натрия (0,9 г) с охлаждением, до -50 С, Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего разбавляют водой со льдом и нейтрализуют водным раствором хлорида аммония. Водный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления растворителя, хроматографируют на силикагеле, элюируя хлорис тым метилом, Продукт дистиллируют при пониженном давлении с получением 5-(1-оксиэтил)спиробензо(6)фуран(ЗН), 1 -циклопропан-оца (1) в виде бесцветного масла с температурой кипения при 0,05 мм ртутного столба 110 С (температурабани) .(1 Н, й, .1 = 9 Гц, Н ароматический),7,55/2 Н, в, Н ароматический).Рассчитано, Ж: С 70,57; Н 5,92Сле НОНайдено, Ж: С 70,47; Н 6,05.Соединения формулы (1) ингибируют гастритную секрецию, антивозбудительное, болеутоляющее и другие действия ца млекопитающих животных (например, человек, крыса, мьпиь, гвинейская свинья, собака и свинья). Например, соединенияимеющие окси- . этил в 5-м положении, показывают сильный защитный эффект против эрозии слизистой оболочки Желудка на мышах при дозе 50 мг/кг в соот 1. В соответствии со способом,описанным Х. Шеем, Д. Шеем, Д. Саном, И. Грюцштейном, ингнбировацие35,выделения желудочного сока оцеццца-ют с помощью крыс с наложениемлигатуры на привратник желудка. 5 10 15 И.25 ветствии со способом КоЪегС и др,и менее токсичны. Поэтому этн соединения являются ценными антиязвенными, антивозбудительными и болеутоляющими лекарствами, а такжелекарствами для лечения язвы, острого или хронического гастрита, люмбаго, артритов и других заболеваний. Лечение язвы желудка включаетвведение спиросоединений формулы(1) как с целью профилактики, таки лечения существующей язвы. Соединение можно вводить или оральцоили парентерально, в чистом видолибо с фармацевтически приемпемыминосителями или разбавителями в видетаблеток, порошков, капсул, инъекций и суппозиториев. Рекомендуемаядоза зависит от объекта, условий,способа введения и т.п. Нормальнаяоральная доза для лечения язвыжелудка, острого или хроническогогастрита составляет от 1 до 20 мгсоединения формулы (1) на кг живого веса, прием 3 раза ежедневно. В таблице представлены сравнительные данные испытаний соединения (1) и известных соедццеццй ацалогичной структуры (.2 1,Самцы крыс Спраг-Доули (весом 100-130 г каждый) составили коцтропь" ную группу и пять испытательных групп. В каждой группе содержалось по 5 крыс. Всех подвергали голоданию в течение 18 ч перед испытанием, давая им только воду. Наклады - вали лигатуру на привратник желудка каждой крысы при анестезии эфиром, затеи животным испытуемой группы вводили испытуемые соедине-, ния в дозе 50 мг/кг интрадуодецацьно. Через 3 ч после наложения лигату. ры животных усыпляли. Собирали желудочные. выделения подопытных животных и центрифугировзли в течение . 10 мин (3500 об/мин), после чего измеряли объем желудочного сока.2. В соответствии со способом, описанным К. Такаги, С. Окабе, лро1109050 филактический эффект по отношениюк процессам, приводящим к язве, испытывали при помощи погружения вводу крысы, питание которой быяо1 ограничено. Соответствующие соединения вводили в дозе 50 мг/кг на унцию веса животного до возникновения язвы.Как видно из таблицы, соединение (1) оказывает более эффективное влияние на процессы, приводящие к язве,по сравнению с известными соединениями. 2 Соединение (1 звестные соединения оказатель-С 1,Ингибирование выделения желудочого сока, 7. 3 ровень достоверности = 0,05. Составитель И. ДьяченкоРедактор М. Петрова Техред С.Легеза Корректор А. Ильин аказ 5896/45 Тираж 410 ВНИИПИ Государственного коми по делам изобретений и от 113035, Москва, Ж, РаушскаяФилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Пр офилактич эффект по о шению к про сам, привод к язве, Ж скийноесщим Подписноеета СССРрытийнаб., д. 4/5