Способ получения 1, 1-диокисей 3-замещенных-2 -1, 2, 4 бензотиадиазинов

7 Соломкор ельена Тру- государст 0-летия оссией до сиф Фармацевти"Медицина",вкличающРбензолсудинениемкипяченитем, чтоцелевого мином сопри аше 1 Р.е 1 а(ейехрегыпепСа 1г(пцег-Чегс яходаехно- Ж логии про ного соед эфир обще О2%,1963,ва.296/бтотип).ЧЕНИЯ 1,1-ДИОК1,2,4-БЕНЗОТИАДИ АРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗО АВТОРСНОМЪГ СВИДЕТЕЛЬСТВ(72) В.С. Феденко, З,Ф.В.И. Авраменко и М.П. Хм71) Днепропетровский орддового Красного Знаменивенный университет им. 30воссоединения Украины с Р.й взаимодействие ольфамида с карбониль в среде растворител и, о тли чающис целью повышения продукта, упрощения цесса, в качестве к инения используют /3 й формулы06анные выше значени т путем добавления ьному раствору соо нобенэолсульфамидреакционную смес ч, отгоняют часлученный продукт ации 0,05-0,15 н. едкого натра при 45-60 мин. где В имеет указ и процесс проводя к кипящему ксилол ветствующего о-ами -кетоэфира, эате выдерживают 1-1,5 тично ксилол и по подвергают циклиэ водным раствором 80-90 С в течениеоИзобретение относится к технологии тонкого органического синтеза,конкретно к способу получения 1,1-диокисей З-замещенныхН,2,4-бензотиадиазинов общей ФормулыО О5(1)М-МВ81 Ю ОЕ- - В.З . 1 Оводород, метокси, лВ - водород, хлор;фенил и метоФенил,Производные бензотиазина обладаютшироким спектром биологической активности. Среди них найдены вещества,обладающие сильным диуретическим,салюретическим и гипотензивным,действием. Некоторые вещества этойгруппы (наклес, гипотиазид, циклотиазид, наква и др.) прочно вошлив медицинскую практику Я .Среди 1,2,4-бензотиадиазинов наибольший интерес представляет 1,1-диокись-хлор-З-метилН,2,4-бензотиадиазина (диазоксид), котораяуспешно прииеняется для лечениягипертонии 2. ОСуществующие способы получения1,1 диокисейН,2,4-бензотиадиазина заключаются в конденсации о-аьянобензолсульфамидов с ортозфирами )3(и Я , карбоновыия кислотами 5) или 35их производнымя б .Однако при использовании ортоэфиров протекают побочные реакции образования ациклических иминоэфиров 3),Б-алкилирования в 2 или 4 положения, гетероцикляческого кольца, гле алкилирующям агентои выступает используемый ортоэфир 4). Эти процессы ведут в необходимости разделения продуктов конденсации, что приводит в конечном счете к снижению выхода целевого бензотяадиазина. Пря высокотемпературной конденсации ортаниламида с карбоновымя кислотами конечный выход тиадиазина падает яз-за необратимой термической деструкцпи промежуточных о-сульфоамоиланилидов Д .Поэтому на практике 3-замешенные бензотяадиазины чаще получают в две стадии; ацилированием ортаниламидов и гетероциклизацией промежуточных а-сульфамоиланилидов. Использование на первой стадии ангидридов кислот приводит к смеси моно- и идиацяльных производных (о, В ходе гетероциклязации анялидов, яиеющих в ацильном составе дополнительную функцию наблю)аются побочные реакции замещения,эли- минирования иля образования тряциклических систем, что является общим недостатком двухстадийного способа,Известен способ получения 11-диокисей З-заме."енныхН,2,4-бензотиадиазянов (1) на примере получения 1,1-дяокиси З-фенацилН,2,.4-бензотяадпазина конденсацией о-аиянобензолсульфамяда с бензоялкетендиэтилацеталем в кипящем этаноле 73,Укаэанный способ требует предварительного получения бснзсилкетенацеталя, который синтезируют в пять стадий из вянялацетата с выходом, не превышающим 35 в расчете на исходный реагент.При этом в ходе многостадийного и трудоемкого синтеза используются такие высокотоксичные реагенты как бром, хлористый бензоил,пятиокись фосфора, кетендиэтилацеталь, а операцию выделения продуктана последней стадии ведут при низкихтемпературах - 50 С. Бензоилкетенацеталь быстро гядролизует на воздуе, его токсичность проявляетсяв действия на ткань легких. Такимобразом, бензоялкетенацеталь, являясь труднодоступным, крайне неустойчивым и высокотоксичным веществом, не может .быть использован вкачестве исходного вещества для массового препаративного способа получения тиадиазинов,Учитывая неустойчивость бензоилкетендиэтялацеталя выход диокисисоставляет окрло 55 в расчете на З,: ОИ - РфбН 5сырой продукт), Данный способ неможет быть использован для получения производны;, содержащих разнообразные кетоалкяльные заместителив положении 3, Это является существенным недостатком, так как от природы этого заместителя в значительной иере зависит величина гипотензивного эффекта.Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта,упрощение технология процесса засчет исключения использования неустойчивых и высокотоксичных реагентов,Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получения 1,1-дяокясей 3-замещенныхН,2,4-бензотяадяазинов общей формулы (:), заключающийся в том, чток кипящему ксилольному растворусоответствующего о-аминобензолсульфамида добавляют Р в .кетоэфир общейФормулы 02 НуО С5О С3где Я имеет указанные выше значения,затеи реакционную смесьвыдерживают1-1,5 ч, отгоняют частично ксилоли полученный продукт подвергают цик%2 362382 В-.С 023 Е 22 О 0 к . ф 1"ГдЧгде Н = Н, СЕО, СХ;В.,= Н, СУ;Б = СН С 6 Н, и-СНОС 6 НП р и и е р 1. 1,1-Диокись-хлор-З-ацетонилН,2,4-бензотиадиазина.К кипящему раствору 0,0025 моль4-хлор-сульфамоиланилина в 50 мл 25ксилола прибавляют 0,005 моль аце-.тоуксусного эфира в 2 мл ксилолаи кипятят с насадкой Дива-Старка1 ч. Отгоняют 30 мп ксилола, охлаждают, выпавший осадок фильтруют. К ЗОосадку 4-хлор-сульфамоилацетоацетанилида прибавляют б мп 0,1 н. Раствора едкого натра и нагревают наводяной бане при 80 ВС 45 мин, Охлаждают, нейтрализуют уксусной 35кислотой до РН б. Выпавший осадоккристаллизуют из 50-ного водногоизопропанола. Выход 85, т.пл.168-169 С.Найдено, : М 10,30.С 10 Н 9 С 1 дОЗБВычислено, : И 10,28.Спектр ПМР (растворитель - трифторуксусная кислота). М.д.: 2,03(БО 2, Б); 1290 ( БОл,аа) 1720 .( С=О)3185, 3270 (ИН), 50П р и и е р 2. 1,1-Диокись 6-хлор-ФенацилН, 2, 4-бензотиадиазина.К кипящеюлу раствору 0,0025 влоль5-хлор-сульфамоиланилина в 50 млксилола прибавляют 0,005 моль бензоилуксусного эфира в 2 мл ксилолаи кипятят с насадкой Дина-Старка80 мин. Отгоняют 30 мл ксилола,охлаждают, выпавший осадок,; Фильтруют. К осадку 5-хлор-сульфамоилбензоилацетанилида приливают б мл0,12 н. раствора едкого натра и нагревают на водяной сане при 85 С50 мин. Охлаждают, нейтрализуют 65 лизации 0,05-0,15 н. водным раствором едкого натра при 80-90"С в течение 45-60 мин.Оптимальные параметры процессаустановлены путем контроля за ходомреакции в различных условиях с по"мощью тонкослойной хроматографии.Проведение циклизации при более низких температурах удлиняет процесс,а повышение температуры ведет котщеплению ацильной группировки.Скаута процесса02О- зщ- С- Ц Щ - С2 ( ни Й 1 Я 2О Е 3уксусной кислотой до РН б. Выпавший осадок кристаллизуют из 50-ного водного изопропанола. Выход 70,т.пл. 240-241 С,Найдено, :8,41.Вычислено, : И 8,37.Ф-спектр (растворитель - этанол);Яманл (18 Е ) 208 (4146); 226 (4,41)ф(БОу,аа); 16 30 (С=О); 3145, 3200,365 (Н).П р и м е р 3. 1,1-Диокись-б-метокси-и-метоксифенацил - 2 Н,2,4-бензотиадиазина.К кипящему раствору 0,0025 моль5-метокси-сульфамоиланилина в 50 млксилола прибавляют 0,005 моль и-метоксибензоилуксусного эфира в 2 мл ксилола и кипятят с насадкой Дина-Старка 1,5 ч. Отгоняют 30 мл ксилола,охлаждают, выпавший осадок Фильтруют. К осадку 5-метокси-сульфамоил-и-метоксибензоилацетанилида приливают б мп 0,05 н, раствора едкогонатра и нагревают на водяной банепри 90 С в течение 1 ч. Охлаждают,нейтрализуют уксусной кислотой доРН б, Выпавший осадок кристаллизуют из 50-ного водного изопропанола,оВыход 72, т.пл. 204-205 С.Найдено, :7,63.ОБВычислено, :7,76.УФ-спектр (растворитель - этанол):фАщакс, нм (1 Б Я ); 206 (4,40); 230Заказ 452/23 Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва Б, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Старка 1,5 ч. Отгоняют 30 мн ксилола, охлаждают, выпавший осадокФильтруют. К осадку 4-хлор"2-сульФамоил-п-метоксибензоилацетанилидаприливают 6 мп 0,15 и. раствораедкого натра и нагревают на водяной бане при 90 фС 45 мин. Охлаждают,нейтрализуют уксусной кислотой дорН 6. Выпавший осадок кристаллизуютиз 50-ного водного иэопропанола.Выход 73, т. пл, 259-260 ф С.Найдено, : Б 7,74,Вычислено, ; И 7,68,ИК-спектр (КВ): 9 см , 1145(ЯО ,В); 1285 (80 ,ая); 1600 (С=О);315 , 3220 (БН).Положительный эффект предлагаемого способа по сравнению с известным:повышение выхода целевого продукта до 70-85 в расчете на хроматографически чистый продукт (в известном выход 55 в расчете на сыройпродукт тисключается использование труднодоступного и крайне неустойчивогобензилкетенэтилацеталя, вместо которого применяют стабильные и болеедоступные -кетоэфиры; ацетоуксусный эфир является промышленным продуктом, а остальные ф -кетозфиры могут быть легко получены из после,: - негогисклниается использование высоко. токсичных реагентов (бром, хлористый бензоил, пятиокись Фосфора) нес ходимых для предварительного синтеза бензоилкетендиэтилацеталя;очистка промежуточных о-сульфамоиланилидов не является обязательной;упрощается и удешевляется операция очистки целевого продукта, которую осуществляют из менее токсично- ного и более дешевого (примерно в три раза) изопропанола; в качестве исходных реагентов используются о-аминобензоилсульфамиды с различными заместителями в бензольном кольце, что расширяет синтетическую базу для целенаправленного изыскания новых физиологических активных веществ на основе 3-кетоалкилбензотиадиазинов за счет реакций карбонильной и активной метиленовой групп, Последнее представляется особо важным в связи с актуальностью поиска новых способов получения гипотензивных средств в этом ряду,