332631

О П И С- А Н. И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 33263 Союз Советских Социалистических РеспубликЗаявлено 02,.1966 ( 1053413/23-4) риоритет Комитет по делам изобретений и аткрцти при Совете Министров СССРАвторизобретен Иностранец Ханс Отт(Швейцария) Иностранная фирм Сандос АГявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЦЕННЫХ 6,7,9,10,141 т-ГЕКСАГИДРОИЗОХИ НОЛО-(2,1-)-БЕНЗО (1,4)ДИАЗЕПИН-ОНОВотносится к получ могут найти приме промышленности. учения новых ксагидроизохинол н-онов общей фо нию соеди ение в фар(2,1-д)-бенмулы БННн фф=Я,сле акже внаприюго или коголята боновых дс Й, и К 2 - водород, метоксигруппа;Кз и К - водород, метил;Кз - водород;Кв водород С 1 - С 4Х - водород, хлорметил,м, что замещенный 1-(2-амоксиметил - 1,2,3,4- тетрагидей формулы-алкил; или трифторПри исполА - низшийрисутствиитаноле, впирте или ьзованииалкил, пКа+меторег-бутанв ледяной изохинолина, в котором оследний нагревают в ксиэтанола в р-метоксиоле или в изоамиловом уксусной кислоте,состоит в то нил) -2 - карбхинолин общ ино еоиз Изобретение нений, которые мацевтическойСпособ пол 5,6,7,9,10,146 - г зо(1,4) -диазепи 10 где К, - Кв и Х имеют вышеуказанные знчения;А - водород или низший алкил, нагреваюобычно при температуре 100 - 200 С, с подующим выделением целевого продукта и15 вестными приемами,Нагревание можно проводить тинертном органическом растворителемер в ксилоле, или в среде вторичтретичного спирта в присутствии ал20 натрия, или в среде низших монокаркислот.П р и м е р 1. 5,6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохиноло- (2,1-д) -бензо (1,4) -диазепин-б-он.Смесь из 2 г 1-(2-аминофенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 3 г этилбромацетата, 1 г триэтиламина в 10 мл этанола нагревают 2,5 час с обратным холодильником. Затем раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 20 мл этанола и 10 мл 2 н, раствора едкого патра и нагревают 1 час при 60 С. После добавления 10 мл 2 н. соляной кислоты этиловый спирт отпаривают в вакууме, причем выкристаллизовывается 1- (2-амино-фенил) -2 - кар боксиметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин, т, пл, 100 - 130 С (нечетко).Сырой 1- (2-аминофенил) -2-карбоксиметил,2,3,4-тетр агидроизохинолин нагревают 30 мин при 160 С.Кристаллический осадок 5,6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохиноло - (2,1-д) - бензо (1,4)-диазепинб-она перекристаллизовывают из этанола.П р и и е р 2. 2-Хлор - 5,69,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-сУ) - бензо (1,4)-диазепинб-он.К раствору 10 г 1- (2-нитро-хлорфенил)- 3,4-дигидроизохинолина в 40 мл метанола и 20 мл диоксана добавляют 0,5 г катализатора - палладия на угле (10% палладия в 50 мл метанола и 15 мл воды). Перемешав 45 мин при 50 - 60 С с раствором 7 г боргндрида натрия в 50 мл метанола, разрушают избыток боргидрида натрия уксусной кислотой и отфильтровывают катализатор. После подгцелачивания смеси 2 н. едким натром, разбавления водой и перекристаллизации из смеси метанола с водой получают 1-(2-амино-хлорфенил) - 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, т. пл, 135 - 136 С.Смесь 5 г 1-(2-амино-хлорфенил) -1,2,3,4- тетрагидроизохинолина, 4 г этилбромацетата, 2,5 г триэтиламина и 1 г йодистого натрия в 100 мл этанола нагревают 2 час с обратным холодильником, затем упаривают досуха и остаток растворяют в 150 мл этанола и 40 мл 2 н. едкого натра, Полученный раствор нагревают 3 час при 60 С, отпаривают спирт в вакууме, отфильтровывают исходные вещества, не вошедшие в реакцию, и к фильтрату добавляют 40 мл 2 н. соляной кислоты. После перекр исталлизации полученных тонких белых кристаллов из этанола выделяют 1-(2-амино- хлорфенил) -2- карбоксиметил,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 163 - 165 С.Сырой 1-(2-амино-хлорфенил)-2-карбоксиметил,2,3,4-тетрагидроизохинолин нагревают до 170 С в течение 30 мин. Затем кристаллический сырой продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 2-хлор,6,7,9,10,14 Ь- гексагидроизохиноло - (2,1 - Ы) - бензо (1,4) -диазепин-б-он, т. пл. 220 - 222 С.П р и м ер 3, 2-Хлор-метил,6,7,9,10,14 Ьгексагидроизохиноло - (2,1 - д) - бензо (1,4) -диазепин-б-он.Раствор 1 г сырого 1-(2-метиламино-хлорфенил)-3,4-дигидроизохинолина в 8 мл уксус 45 50 55 60 65 П р и м е р 4. Хлоргидрат ( - ) -2-хлор-метил,6,7,9,10,14 Ь- гексагидроизохиноло- (2,1-д)- бензо (1,4) -диазепин-б-она.Для разделения рацемического 1-(2-метиламино-хлорфенил) -1,2,3,4 - тетрагидроизохиполина на его оптические антиподы к раствору 3,25 г д-винной кислоты в 100 мл этанола добавляют 15 г ( +)-1(2-метиламино-хлорфенил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 100 мл метиленхлорида. При концентрировании выпадает тартрат (+) -изомера основания. Осадок отфильтровывают и основание выделяют из его соли при обработке соли метиленхлоридом и разбавленным едким натром. Органическую фазу высушивают и растворитель удаляют в вакууме. После перекристаллизации сырого основания из этанола получают ( 1-) -1-(2-метиламино -5- хлорфенил) -1,2,3,4- тетр агидроизохинолин, а я 6 = + 27,320(с=2%, этанол). Фильтрат тартрата (+) -изомера основания упаривают в вакууме досуха и остаток обрабатывают метиленхлоридом и ной кислоты после добавления 0,05 г платинового катализатора гидрируют в атмосфереводорода при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем отфильтровывают 5 катализатор, фильтрат упаривают в вакууме,остаток растворяют в метиленхлориде и полученный раствор встряхивают с водным раствором едкого натра. После высушивания и упаривания к органическому слою добавляют 10 пентан и после кристаллизации получают1- (2- метиламино - 5- хлорфенил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в виде белых призм с т. пл.141 в 1 С.Смесь, состоящую из 8 г 1-(2-метиламино 5-хлорфенил) -1,2,3,4- тетрагидроизохинолина,10 г этилбромацетата и 6,5 г триэтиламина нагревают 2 час с обратным холодильником в присутствии 75 мл этанола. Полученный раствор упаривают досуха, остаток раство ряют в 80 мл этанола и 32 мл 2 н. едкогонатра, нагревают 1 час при 60 С и затем отпаривают этанол в вакууме, наблюдая кристаллизацию незначительного количества исодного продукта. Последний отфильтровы вают, добавляют к фильтрату 32 мл 2 н. соляной кислоты и отделяют 1-(2-метиламино- хлорфенил) -2- карбоксиметил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.Сырой 1- (2-метиламино-хлорфенил) -2-кар боксиметил -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин нагревают 1 час при 140 С, растворяют в диэтиловом эфире и пропускают в него сухой хлористый водород. Выделяют хлоргидрат 2-хлор-метил,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохи ноло-(2,1-с 1) -бензо (1,4) -диазепин - б-он, т, пл.267 в 2 С.Свободное основание получают из водногораствора хлоргидрата при добавлении едкого патра. После перекристаллизации из смеси 40 этанола с водой 2-хлор-метил,6,7,9,10,14 Ьгексагидроизохиноло - (2,1- с) - бензо (1,4)-диазепин-он плавится при 95 - 97 С.разбавленным едким натром, Высушив органическую фазу и удалив растворитель в вакууме, переводят остаток, состоящий в основном из ( - )-изомера основания, в г-тартрат, как описано выше, добавлением /-винной кислоты. Из соответствующего тартрата получают ( - ) -1- (2- метиламино- хлорфенил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (основание), и 040 = - 278 (с=2%, этанол),Смесь, состоящую из 3 г (+)-1-(2-метиламино- хлорфенил) -1,2,3,4- тетрагидроизохинолина, 10 г этилбромацетата и 6,5 г триэтиламина в 75 лл этанола нагревают 2 час с обратным холодильником, Полученный раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 80 мл этанола и 32 мл 2 н, едкого натра и нагревают 1 час при 60 С. После отпаривания спирта в вакууме, отфильтровывания небольшого количества кристаллизующегося исходного материала и добавления 32 мл 2 н, соляной кислоты отделяют (+) -1- (2-метиламино- хлорфенил) -2- карбоксиметил,2,3,420тетрагидроизохинолин, а 540 = + 64,5 (с=1,30/0, этанол).Полученный (+ ) -1- (2-метиламино-хлорфенил) -2-карбоксиметил - 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин нагревают 1 час при 140 С, затем растворяют в ацетоне и пропускают сухой газообразный хлористый водород. Получают хлоргидрат ( - ) -2-хлор-метил,6,7,9,10,14 Ь- гексагидроизохиноло - (2,1-сг) - бензо (1,4) - ди 20азепин-б-опа, и 040 = - 313 (с=20/0, вода), Свободное основание получают из водного раствора хлоргидрата при добавлении едкого патра. Осадок перекристаллизовывают из этанола и воды.П р и мер 5. (+)-2-хлор-метил,6,7,9,10, 14 Ь-гексагидроизохиноло - (2,1-с/) - бензо (1,4)- диазепин-б-он.Смесь, состоящую из 6 г ( - ) -1- (2-метил- амико- хлорфенил) - 1,2,3,4 - тетрагидроизохихинолина, 8 г этилбромацетата и 4 г триэтиламина в 34 мл этанола нагревают 90 мин с обратным холодильником. Полученный желтоватый раствор охлаждают до 60 С и постепенно (за 15 лгин) добавляют к нему 14 мл воды, После промывки водой получают крупные белые призмы ( - ) -1- (2-метиламино- хлорфенил) -2- карбэтоксиметил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т. пл, 104 в 1 С,1 г ( в )-1-(2-метиламино- хлорфенил)-2- карбэтоксиметил,2,3,4- тетрагидроизохинолина нагревают в среде ледяной уксусной кислоты до кипения и органический растворитель отгоняют при атмосферном давлении в течение 0,5 - 3 час, После удаления летучего растворителя в вакууме добавляют этанол и выделяют (+) -2-хлор - 5-метил - 5,6,7,9,10,14 Ь- гексагидроизохиноло -(2,1 - г/) - бензо (1,4) - диазепин-б-он, т. пл. 190 - 195 С.Смесь, состоящую из 8 г ( - )-1-(2-метиламино- хлорфенил) - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолина, 10 г этилбромацетата и 6,5 г диэтиламина нагревают 2 час до кипения в 75 мл 5 1 О 15 го 25 зо зь 4 О 45 50 55 60 65 этанола. Затем раствор выпаривают досуха. остаток растворяют в 80 мл этанола, прибавляют 32 лгл 2 н, едкого патра и полученшгй раствор выдерживагот 1 час при 60 С. После выпаривания спирта в вакууме и отфильтровывания небольшого количества кристаллов исходного вещества к раствору добавляют 32 лгл 2 н, соляной кислоты, Получают ( - ) -1- (2-метиламино - 5-хлорфенил) - карбэтоксиметил,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т, пл.104 - 106 С, а 140 = - 64 (с=1,50/0, этанол).Полученный сырой ( - ) -1- (2-метиламино- хлорфспил) -2- карбэтоксиметил - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин нагревают 1 час до 140 С, затем растворяют в ацетоне и пропускают через раствор хлористый водород. Получают хлоргидрат (+) -2-хлор-метил,6,7,9,10,14 Ь- гексагидроизохиноло - (2,1 - д) - бензо (1,4) -ди 20азепин-б-она, а 040 = +310 (с=20/0, вода).П р и м е р 6, 2-Хлор,13-диметокси-метил,6.7,9,10-14-Ь-гексагидроизохиноло-(2,1-с)- бензо (1,4) -диазепин-б-он.Раствор 1 г 1-(2-метиламино-хлорфенил)- 6,7-диметокси,4-дигидроизохинолина в 8 лгл уксусной кислоты встряхивают при комнатной температуре в атмосфере водорода прп обычном давлении в присутствии 0,05 г платинового катализатора. 3 атем катализатор отфильтровывагот и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и разбавленным едким натром. Органический раствор высушивают и упаривают. Маслообразный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром. Получают 1- (2-метиламино-хлорфенил) - 6,7-диметокси,2,3,4 - тетр агидроизохинолин, т, пл, 145 - 147 С.Смесь 1 г 1- (2-метиламино-хлорфенил)- 6,7-диметокси - 1,2,3,4 - тетрагидроизохиполина, 1 г этилбромацетата, 0,6 г триэтиламина и и 0,1 г йодистого натрия в 8 лгл этанола нагревают 2 час с обратным холодильником. Полученный раствор упаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 10 мл этапола и 3 мл 2 н. едкого патра, нагревагот 1 час при 60 С и отпаривают спирт в вакууме. Отфильтровав незначительное количество исходного соединения, добавляют к фильтрату 3 лил 2 и, соляной кислоты и отфильтровывают 1- (2-метиламино- хлорфенил) - 2-кар боксиметил,7 - диметокси - 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин.Полученный 1- (2-метиламино-хлорфенил)- 2-карбоксиметил -6,7-диметокси - 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин нагревают 1 час при 150 С и затем перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 2-хлор,13-диметокси-метил,6,7,9,10,14 Ь- гексагидроизохиноло- (2,1-сг)- бензо (1,4) -диазепин-б-он, т, пл. 175 - 177 С.П р и м е р 7. Хлоргидрат 2-трифторметил- метил,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло- (2,1-с/) -бензо (1,4) -диазепин-б-она,Смесь, состоящую из 30 г 1-(2-метиламино-трифторметилфенил)-3,4 - дигидроизохиноли 332631510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 на и 8 г боргидрида натрия в 400 мл 95/о-ного этанола, нагревают 2 час с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждают, обрабатывают 2 н, соляной кислотой, добавляют 2 н. едкий натр до щелочной реакции и упаривают раствор в вакууме до объема 100 мл. Упаренный раствор трижды экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу дважды промывают насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над сернокислым натрием. После отпаривания растворителя в вакууме и перекристаллизации из этанола получают 1- (2-метиламино- трифторметилфенил) -1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, т. пл, 125 - 129 С.Смесь 1 г 1-(2-метиламино-трифторметилфенил) -1,2,3,4- тетрагидроизохинолина, 1 г этилбромацетата и 0,7 г триэтиламина в 30 мл этанола нагревают 5 час с обратным холодильником. Отпаривают растворитель в вакууме, промыв водой раствор остатка в метиленхлориде, высушив его над сернокислым натрием и отпарив растворитель в вакууме, перегоняют маслообразный остаток при 130 С и остаточном давлении 0,5 мм рт. ст, Получают 1- (2-метиламино-трифторметилфенил)- 2-карбэтоксиметил -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин, т, пл. 80 - 82 С (пентан).К раствору 0,1 г металлического натрия в 200 мл абсолютного 2-метоксиэтанола добавляют 10 г 1-(2-метиламино-трифторметилфенил) - 2-карбэтоксиметил - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и нагревают 1 час с обратным холодильником, Отпарив растворитель в вакууме и растворив остаток в метиленхлориде, органическую фазу дважды промывают водой, затем высушивают над сернокислым натрием и отпаривают растворитель в вакууме. Полученное коричневатое масло растворяют в этилацетате и насыщают сухим хлористым водородом. При охлаждении выделяется хлоргидрат 2-трифторметил-метил,6,7,9,10,146 -гексагидроизохиноло- (2,1-Ы) -бензо (1,4) -диазепин-б-она, т. пл. 221 - 225 С.П р и м е р 8. 2-Хлор,10,10-триметил,6,7,9, 10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1 - д) - бензо (1,4) - диазепин-б-он.16 г 1-(2-метиламино-хлорфенил) -4,4-диметил,4-дигидроизохинолина суспендируют в 200 мл 95%-ного этанола, добавляют 3,5 г боргидрида натрия и нагревают 1 час с обратным холодильником, После охлаждения до комнатной температуры, подкисления 2 н. соляной кислотой и подщелачивания до рН 9 с помощью 2 н, едкого натра упаривают смесь до /з от первоначального объема в вакууме и остаток экстрагируют 2(150 мл этилацетата.Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сернокислым натрием и отгоняют растворитель в вакууме. Маслообразный остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с пентаном. Получают 1- (2-метиламино-хлорфенил) 4,4-диметил,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 110 - 112 С, 10 г которого растворяют в 90 мл этанола и смешивают с 10 г метилбромацетата и 7 г триэтиламина, Полученную смесь нагревают 4 час с обратным холодильником, отпаривают растворитель, смешивают остаток с 200 мл этилацетата и 100 мл воды. Водную фазу экстрагируют 2;(100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают водой, затем насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сернокислым натрием и отпаривают органический растворитель в вакууме. После перекристаллизации остатка из 75 мл смеси бензола с пентаном (1: 1) получают 1- (2-метил-амино-хлорфенил) -2- карбметоксиметил - 4,4-диметил,2,3,4- тетрагидроизохинолин, т. пл, 111 в 1 С, 2 г которого растворяют в 10 мл этанола, смешивают с 10 мл 1 н. едкого натра и нагревают 1 час с обратным холодильником. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 10 мл 1 н. соляной кислоты, отфильтровывают и высушивают кристаллы 1- (2-амино- хлорфенил) - 2 - карбоксиметил,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолина, т. пл. 212 в 2 С,2 г 1-(2-метиламино-хлорфенил)-2-карбоксиметил,4-диметил,2,3,4- тетрагидроизохинолина нагревают 40 мин при 200 С. Затем перекристаллизовывают остаток из смеси 5 мл метиленхлорида и 10 мл диэтилового эфира, получают 2-хлор-,10,10,-триметил,6,7,9,10, 146- гексагидроизохинолино - (2,1 - д) - бензо (1,4)-диазепин-б-он, т. пл, 190 в 1 С.П р и м е р 9, и,ис- и транс-Хлор,)0-диметил - 5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло - (2,1-с/) -бензо (1,4) -диазепин-б-он.К суспензии 18,5 г 1-(2-метиламино-хлорфенил) -4-метил,4- дигидроизохинолина в 200 мл 95%-ного этанола добавляют 7 г боргидрида натрия и нагревают 1 час с обратным холодильником.После охлаждения до комнатной температуры сначала подкисляют смесь 2 н. соляной кислотой, а затем нейтрализуют 2 н. едким натром до рН 9. Упаренный в вакууме до /з от первоначального объема раствор экстрагируют 2(150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме, Маслообразный остаток перекр исталлизовывают из смеси диэтилового эфира с пентаном и получают 14 г цис-(2-метиламино-хлорфенил) -4-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т. пл. 142 - 144 С, и 2,2 г соответствующего транс-изомера, т. пл. 81 - 84 С (смесь диэтилового эфира с пентаном).Раствор 2 г иис-(2-метиламино-хлорфенил) -4-метил,2,3,4 - тетрагидроизохинолина в 20 мл абсолютного этанола смешивают с 1,7 г метилбромацетата и 2 г триэтиламина нагревают 4 час с обратным холодильником и затем отпаривают растворитель. Остаток смесигрупп 4-алкил; или трифто ещенный 1-(2- 1,2,3,4- тетра- ы отличающиися 0 аминофенил)-2- к гидроизохинолинчто зксиметий формК 5н,соо 35 Б 6з, об и Х имеют вышеука- А - водород или низший нагреванию с последую- левого продукта известны 40Хгде Кь Кь Кз, К 4, Кзанные значения, аалкил, подвергаютщим выделением це45 ми приемами.2. Способ по п,процесс ведут при н100 в 2 С.3. Способ по пп.50 что исходное соедиторой А - низший аствии Ыа+метоксиноле, третичном бутспирте или в ледян 1, отлича агревани тем, что пературы ися 1 и 2, отличающнение формулылкил, нагреваютэтанола в р-маноле или в изоой уксусной ки иися тем (1), в ко в присут етоксиэта амиловом лоте,Составитель В. Старовитедактор Т, Шарганова Техред А, Камышникова Корректоры: Е, Михееваи Л. Орлова аказ 1333/16 Изд. М 554 Тираж 448 ПодписноНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 ипография пунова,шивают с 200 мл этилацетата и 100 лл воды, водную фазу экстрагируют 2;100 мл этилацетата, органические фазы объединяют и промывают сначала водой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. К органической фазе после высушивания над сернокислым натрием и упаривания в вакууме добавляют 75 мл смеси бензола с пентаном (1: 1). Выкристаллизовывается цис- (2-метиламино- хлорфенил) -2- карбметоксиметил-метил -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин, т. пл.111 - 113 С. Соответствующий транс-изо мер с т. пл. 99 - 102 С получают аналогичным способом, исходя из транс-(2-метиламино- хлорфенил) -4-метил - 1,2,3,4 - тетр агидроизохинолина.Раствор 2 г цис-(2-метиламино-хлорфенил) -2-карбметоксиметил-метил,2,3,4-тетр агидроизохинолина в 10 лл этанола смешивают с 10 лл 1 н. едкого натра, нагревают 1 час с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 10 мл 1 н. соляной кислоты. Образующиеся кристаллы отфильтровывают, высушивают и получают цис-(2-метиламино-хлорфенил)- 2-карбоксиметил - 4-метил - 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, т. пл. 260 - 266 С.2 г цис- (2-метил амино - 5 - хлорфенил) -2- карбоксиметил - 4-метил,2,3,4- тетр агидроизохинолина, нагревают 40 мин при 200 С, затем сырой продукт перекристаллизовывают из смеси 5 мл метиленхлорида и 10 мл диэтилового эфира. Получают цис-хлор,10-диметил - 5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло- (2,1-д) -бензо (1,4) -диазепин-б-он, т. пл. 179 - 181 С.Раствор 10 г транс- (2-метил амино-хлорфенил) -2 - карбметоксиметил - 4-метил -1,2,3,4- тетрагидроизохинолина в 100 мл метоксиэтанола, содержащего 0,1 г натрия нагревают 1 час с обратным холодильником, Охладив до комнатной температуры и отпарив растворитель в вакууме, кристаллический остаток растворяют в 150 ил метиленхлорида и экстрагируют 2 Р,50 мл воды, Промытый органический раствор высушивают над сернокислым натрием и упаривают в вакууме до объема 30 мл. Затем добавляют 100 мл диэтилового эфира, образующиеся кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром.Получают транс-хлор,10-диметил,6,7,9, 10,146 - гексагидроизохиноло - (2,1 - д) - бензо (1,4)-дпазепин-он, т, пл, 187 - 189 С. Аналогично получают 14 ис-изомер, т. пл. 179 - 181 С.Указанные продукты с тем же выходом можно получить при проведении реакции в инертных растворителях, таких, как толуол, ксилол, диоксан этилбензол моно- и дихлорензол. 1. Способ получения замещенных 5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло- (2,1-д) -бензо(1,4) -диазепин-онов общей формулы