Способ получения замещенных пиразолобензодиазепинов или их солей присоединения кислот

.04.80л. В 25Рихард Ририд ЭльтцеЛомберг Хеми ь, Г) 2н;Ь а 8.8.8 )еликобритании07 0 495/04,где й чения,ают взаимо пиперазина н льного орг реде инерт ителя, так ксан, при ием целево ня или сол М до й-мети .Я-.мети полнит ЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХЕПИНОВ ИЛИ ИХЛОТ.ения замещенныепинов общей СОЛ ния в с ;раствор или дио выделен основан кислоты хорющимвидеча-Ят сое з,40- СН 2 в где или о т хло общ и этиля кислот,тем, чтоазепинон скл каГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И 07 НРЫТИЙ ИСАНИЕ ИТЕНТУ 21) 2954152/23-04(72) Георг РайнерКурт Клемм и Манф(71) Бюк Гульденфабрик ГмбХ (ФРГ)(53) 547. 892.07 1056) 1. Патент ВВ 1410963, кл. Сопублик. 1975.Ь 42 СПОСОБ ПОЛУЧПИРАЗОЛОБЕНЗОДИАЗПРИСОЕДИНЕНИЯ КИС57)1.Способ получпиразолобензодиазмулы 1Н ФО 11З й 1- метил или этил; К- водород, метил и их солей присоединен л и ч а ю щ и й с я ацетилпиразолобензодй формулы 11 ли К 2 нмеют приведенны действию с 2-3или с 1-2 Мв присутствиианического основного органическоого как толуол80 оС с последуго продукта ви присоединени 2. Способ по п. 1, о т л ию щ и й с я тем, что использудинение общей формулы 11, гдеК и й - метил и целевой продыделяют в виде фармакологичес2совместимой соли присоединениякислот.Приарйтет по признакам:03,08.79 - К 1 и В 2 - метили п.2- формулы.2304.80 - п.1 формулы, зачением указанного значения радлов К 1 и й.Изобретение относится к способам получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами,Известна реакция аминирования пиперазином конденсированных гетеро- циклических систем 1 3.Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяю-. щих арсенал средств воздействия на живой организм.Цель достигается тем, что соглас но способу получения замещенных пиразолобензодиазепинов общей формулы О.;Ь2 Ф где К - метил или этил; й - водород метил или этил,2 или их солей присоединения кислот, хлорацетилпиразолобензодиазепинон общей формулыо ф й умкЪ где К, К 2 имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 2-3 М й-метилпиперазина или с 1-2 М М-метилпиперазина в присутствии дополнительного органического основания в среде инертного орга . нического растворителя, такого как толуол или диоксан, при 80 С с.по- следующим выделением целевого продукта в виде основания или соли присоединения кислоты,.Предпочтительным соединением является соединение общей формулы 11, где йи В 2 - метил и .целевой продукт выделяют в виде фармакологи- чески совместимой соли присоединения кислот,В качестве солей принимают во внимание все соли присоединения кислот, особенно фармакологически совместимые. В качестве таковых следует, например, назвать водораст" воримые или водонерастворимые соли присоединения кислот, такие как гидробромид, гидроиодид, нитрат, ацетат, бензоат, дибенэоат 2-(4оксибензоил)-бензоат 3, пропионат, бутират, сульфосалицилат, лаурат, оксалат эмбонат 14 1-диаминостиль 1 бен,2 -дисульфонат), эмбонат (4, .4-метилен-бис )-З-окси-нафтоат)3, 5 стеарат 2-окси-З-нафтоат, 3-окси-нафтоат, в особенности гидрохлорид, фосфат, сульфат, цитрат, глюконат малеат, малат, фумарат, сукцинат, тартрат, тозилат п:толуолсульфо нат, мезилат)метансульфонат, амидосульфонат.,Полученные соединения общей формулы Х и их соли присоединения кислот обладают ценными свойствами, )5.которые делают их промышленно применимымиОни отличаются хорошо защищающим желудок и кишечник дей" ствием, в случае теплокровных они подавляют, например, образование язвы желудка, обладают, благодаря ф незначительной токсичности и отсутствию значительных побочных действий, благоприятным терапевтическим спектром действия, Данные соединения обладают только незначительным антихолинергическим действием,Соли присоединения кислот получают. путем растворения полученного свободноГо основання в Пригодном растворителе, например воде,ацетоне, 30 спирте, таком как этанол или изопропанол, открытоцепном или циклическом простом эфире, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, который содержит нужную кислоту 35 или к которому добавляется затем необходимая кислота. Соль получают пу тем фильтрования, осаждения растворителем, в котором данная соль нерастворима, или путем выпаривания 4 О растворителя. Соли также путем переведения в основание и дальнейшего взаимодействия с другой кислотой можно переводить в другие соли, например фармакологически совместимые соли присоединения кислот.ПоЛученные соли можно, например, путем подщелачивания водной гидро- окисью натрия или калия переводить в свободное основание, которое выде О ляг с помощью несмешивающегося с водой растворителя, такого как хлороформ, диэтиловый эфир, толуол.Получение йсходных соединений общей формулы И, которые также являются новыми, осуществляют путем ацилирования пиразобензодиазопинона общей формулыЪу (где В и К имеют вышеуказанныезначения,или его соли присоединения кислотыс помощью галоидангидрида кислоты.В качестве растворителя следуетуказать, например, ароматическиеуглеводороды, такие как толуол, ксилол или хлорбензол открытоцепныеили циклические простые эфиры,такие как диизопропиловый эфир илидиоксан; хлорированные углеводороды,такие как дихлорэтан, другие растворители, такие как пиридин, ацетонитрил или диметилформамид.В качестве дополнительных оснований, которые могут применятьсяв этом процессе, следует назвать,например, третичные органическиеоснования, такие как трнэтиламинили этилдиизопропиламин, или пиридин или неорганические основания,,такие как безводные карбонаты илибикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, или окиси щелочноземельных металлов, В качествекатализаторов ацилирования могутбыть использованы, например, имндазолпиридинили 4-диметиламинопиридин.П р и м е р 1. 35 г 4-хлораце-тил-.1,3-диметил,4,9,10-тетрагидропираэоло (4,3-Ь) (1,5-бензодиазепин 10-она, 8,1 г М-метилпиразина и50,мн толуола перемешивают в течение2 ч при 80 С. Выливают.в 60 мл разбавленного раствора бикарбонатанатрия, разделяют слои, водную фазувстряхивают еще несколько раз столуолом и концентрируют ее в вакууме. досуха, Остаток перемешивают. со 100 мл изопропанола, Фильтруюти фильтрат концентрируют в вакууме,Остаток (4,0 г) очищают путем не-.ремешивания с диэтиловым. эфиром.и прекристаллизации из толуола и получают 2,2 г 13-диметил- (4-метилпиперазин-ил)-ацетил.,4,910-тетрагидропиразоло (4,3-Ь) (1,5)бензодиазепин-она, т.пл. 186188 С (соединение 2).П р и м е р2. 15,0 г 4-хлорацетил,3-диметил,4,9,10-тетрагидропиразоло (4,3-Ь) (1,5)бензодиазепин-она, 21 г М-метилпипераэина и 70 мл диоксана перемешивают в течение 1 ч при 80 ОС, причемсогласно тонкослойной хроматограммеуже спустя 20 мин имеет место полное,превращение и раствор концентрируют в вакууме досуха. Остаток смешивают с 150 мл изопропанола и 40 ьщ.воды, прикапывают 25 мя концентрированной соляной кислоты, охлаждаютна ледяной бане и получают 1,3-ди 5.метил- 1(4-метилпиперазин-ил)ацетил)-14,9,10-тетрагидропиразоло(4,3-Ь) (15)-бензодназепин;10-ондигидрохлорид в смеси с М-метилпиперазингидрохлоридом, Гидрохлориды1 О растворяют в воде и хлороформе,с помощью 2 н. раствора едкого натраустанавливают рН 8,2, в 8 дную фазувстряхивают тщательно с хлороформом,органический раствор сушат и концентрируют его в вакууме досуха.Получают 17,6 г 1,3-диметил- (4-метил-пиперазин-ил)-ацетил)-149,10-тетрагидропиразоло(4,3-Ъ)(1,5)"бензодиазепин-она, т,пл. 186188 С (,из толуола )Дигидрохлорид, т.пл. 222-224 ОС(рарлагается;полуфумарат,т.пл.257258 С 1 разлагается, соединение 5),сукцинат, т,пл. 172-174 С.П р и гл е р 33,5 г 4-хлорацетил-этил-З-метил,49,10 тетрагидропиразоло(4,З-Ь) (1,5)-бензодиазенин-она, 4,4 г М-метилпипе"разина и 20 мл диоксана вводятво взаимодействие согласно нримеруЗО 2. Получают 3,0 г 1-этил-метнл 4- (4-метнлпиперазин-ил)ацетил)- 1,4,9,10 -тетрагидропиразоло (4,3-Ь)(1,5)-бензодиазепин-она с .Мметилпиперазином.В таблице показано нротивоязвен-.ное действие и токсичностьпиразолобензодиазепинонов общей формулы Хпо сравнению с йзвестньм препаратом карбеноксолоном (соединение 9того же назначения.1028248 Токсичность,ЛД мг/кг,внутривенно,мыщи Защитное действиежелудка, ЭДв мг/кг,перорально, крысы Соединение ЭД,О 4,1 70 290 210 84,0 20 2,5 29 51 20 8,2 30 105 23 Примечание: ЭД - доза, которая снижает язвенный индексв случае обработанной группы по сравнению50с контрольной группой на 50,ЛД- доза,. при которой погибают 50 животных,5 оТО - терапевтический показатель ЛДО/ЭД после введения пративоязвеннойЭ%о Процент подавления - подавлениежелудочной секреции спустя 4 ч Составитель Г, Коннова Техред Л.Пекарь Редактор О, Половка Корректор С.Шекмар Тираж 418 ПодписноеВНИИПП Государстненного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Рауиская наб., д. 4/5 Заказ 4767/61 филиал ППП "Патент", г, ужгород, ул. Проектная, 4 205М Ф245 ТО ЛД 5 о