Способ получения 1-оксадетиацефалоспорина

Изобретение относится к способам получения нового бициклического 1-оксалактамного антибиотика, который обладает антимикробной активностью и может найти применение в медицине.Известен способ получения биологически активных 7-/2-карбокси- (галоидзамещенный и-оксифенил )-ацетамидо-/7 с-метокси-(1-метилН- тетразол-илтиометил )-1-оксадетиа-цефем-карбоновых кислот или ихОЙ,10 соединение общей формуо.Сн,20 В ОСн-Сомн1Сов, о где й( - группа, защищающая окси-группу, такая как тетрагидропиранильная;В ий независимо друг от другаХ Ъсложноэфирная группа, защищающая карбоксигруппу,такая как и-метоксибензная или дифенилметильнаНа 1 - галоген,подвергают взаимодействию с 1-цианометилН-тетразол-тиолом в средеинертного растворителя в присутствии связывающего кислоту средства 40 .при комнатной температуре с последую-:щим снятием групп, защищающих оксии карбоксигруппы, и выделением целевого продукта,Стереохимическая конфигурация 1- 45оксалактамового антибиотика таже, что и у известных соединений.Боковая цепочка в положении 7 имеет,ф-конфигурацию, а 7-метокси-заместитель имеет с(;конфигурацию. 503Асимметрический атом углерода вбоковй цепочке положения 7 предпочтительно имеет О-конфигурацию, хотясмеси О- и -конфигураций обладают более высокой антибактериальнойактивностью,Соединение формулыподавляетрост патогенных для человека и животных микроорганизмов, полезно в Формесвободной кислоты или соли для 60лечения инфекций, вызываемых грамположительными и грамотрицательнымимикроорганизмами при парэнтеральномвведении. Сдединение может бытьиспользовано в подходящей дозировоч-, 65 35Я; функциональных производных взаимодействием соответствующего 3-галоид метил-оксадетиацефалоспорина с 1-метилН-тетразол-тиолом ( 13.Целью изобретения является получение новых антибиотиков 1-оксадетиацефалоспоринового ряда расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Эта цель достигается тем, что согласно способу получения 1-оксадетиацефалоспорина формулы М - МСн 2" ф)1 Н1 оф Сн 2 ной единичной форме для инъекции или может добавляться для внутривенного вливания в различные средытакие как физиологический солевой раствор или декстроза, для введения методом капельного внутривенного вливания,Результаты испытаний нового соединения на антибактериальную активность проведенные на ряде микроорганизмов, показали, что значения его минимальной ингибирующей концентрации составляют 1 - 125 мкг/мл.П р и м е р 1. 7д 1-карбокси (4-оксифенил )ацетил 1-амино -7(-метокси-оксо- 1 Г(1-цианометилН- тетразол-ил)тио)метил-окса- азабицикло 1 4.2. 0;)окт-ен-карбоновая кислота.Краствору 1,62 г(2 ммоль ) 7-д-4-метокс ибе нз илокс ик арбонил (4-тетрагидропиран-илоксифинил)ацетил амино-метокси-оксо-(хлорме-, тил)-5-окса-азабицикло (4.2.0 окт-ен"карбоновой кислоты дифенилметилового эфира в 12 мл метиленхлорида, содержащего 200 мг хлористого тетра-К-бутиламмония, добавляют раствор 366 мг (2, 06 ммоль) 1-циано метилН-тетразол-тиола в 4 мл 0,5 н. гидроокиси натрия и 4 мл воды. ДвухФазную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение;3 ч, после чего.органическую фазу отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушенную органическую фазу затем хроматографируют над слоем силикагеля толщиной два дюйма (5 см) в воронке Бюхнера, используя вначале 400 мл 25-ного этилацетата в метиленхлориде (по объему) для элюирования. Продукт элюируют вместе с 25-ным зтилацетатным элюентом, который упаривают до сухого остатка. Получают 1,15 г продукта, представленного формулой,Где РМВ - о-метокс ЗРИ" дифенилмет Тетрагидропиран группу удаляют из та следующим образ Краствору 1,1 г занного продукта в охлаждаемого на ле температуры около 0,2 мл .концентриро,водородной шивают в х 0 чение 15 м сухого оств метиленх ют водой и сульфатом н упаривают д чают продук ны массой Окислотылодномн, а затка. Ос Раствор перемеостоянии в те- ем упаривают до аток растворяют аство 1 э.промываи сушат над сушенный раствор остатка. Полу- красноватой пе- рмулы ло.риде, р рассолом атрия. О о сухого т в виде ,95 г фо явям 1 н,1 юиуказанный продукт деэтерифициру Продукт очищают следующим образом. ют следующим образом. Загрязненный деэтерифицированныйРаствор 0,95 .г (1,14 ммоль) этого" продукт (370 мг ) хроматографируют продукта растворяют в 10 мл анизола:. с использованием реверсивнофазной в атмосфере азота с использованием жидкостной хроматографии высокого звукового генератора и раствор ох- З 0 давления на силикагеле с использо лаждают до .-10 фС на льдо-спиртовой нием 10 ацетонитрила, 2 уксусно ванне. К охлажденному раствору мед- кислоты, 88 воды (по объему) в к ленно каплями .на протяжении 10 мин честве элюента. Контроль хроматог добавляют раствор 600 мг хлористого мы осуществляют с помощью УФ-спек алюминия (4,5 ммоль) в 3 мл анизола. скопин. Фракции 31-40 комбинируют и Реакционную смесь перемешивают упаривают для удаления ацетонит в течение 1 ч при -10 С и в течение Водный остаток лиофилизуют и по 1 ч во время прогревания до комнат- ют 8,2 мг целевого соединения, ной температуры. Раствор, содержащий ставленного формулой8 мл этилацетата, 4 мл воды и 0,13 млконцентрированной хлористоводородной 40(90 ИГц, ДИСО-д ) д 3,36 кислоты, добавляют при перемешивании(3)ф к охлажденной реакционной смеси. ОбРазуется нерастворимый комок продук- ц )( . метилен-С)цепочки ), 4, 62 ( с, метилен-Ста. Добавляют ацетон для получения( Н С 6), 5,72 (с. метилен РаствоРа. Органический слой отделяют 45 ), ,84 (м. Фенил) ицианометилаи Упаривают до сухого остатка при по-с (д . - Н и фенольный ниженном давлении.Продукт, получаемый в виде сырой Получение 1-циа илН-тетра- камеди, растворяЮт в этилацетате зо тиола. и Раствор промывают водой и рассолом. 50 Этилазидоацетат. К раствору добавляют свежую порцию К раствору 490 г (4 м воды и РН доводят .до 7,4 с помощью хлорацетата в 1500 мл аце 5 н. гидроокиси натрия. Водный слой, добавляют 260 г (4 моль )Ш содержащий динатриевую соль деэтери- Рия. Смесь нагревают при темперафицированного продукта, промывают 55 тУРе кипения с обратным холодиль-дважды этилацетатом порциями по ником в течение 20 ч,После нагрева мл. К водному щелочному раствору ния реакционную смесь выливают в добавляют свежий этилацетат и РН до л воды при перемешивании в течение водят до 2,3 с помощью 20-ной хло- получаса, Органическую фазу отделяристоводородной кислоты при интен- ют от водной фазы и упаривают в васивном перемешивании Этилацетатный кууме до сухого остатка. Желтое осслой отделяют, промывают рассолом, таточное масло растворяют в 1200 мл осушают над сульфатом и упаривают диэтилового эфира и раствор сушат до сухого остатка. Получают 370 мг над сульфатом натрия, Упаривание целевого соединения в виде золотис- диэтнлового эфира в вакууме дает той пены. 65 391 г (выход 76) этилазидоацетата,рила. луча- предномет л-.5 А.оль) этилтон ит рила азида нат1028249 Составитель 3, ЛатыповаРедактор О. Половка Техред И.Гайду, .Корректор Г.Огар Заказ 4767/61 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д, 4/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Б. Этил 5-хлорН-тетразолилацетат.Смесь 130 г (1 моль ) этилазидоацетата, полученного по методике части А, и 96 г (1,56 моль) хлористогоциана нагревают при 125 С в течение20 ч. После охлаждения реакционнойсмеси реакционный продукт в смесирастворяют в этилацетате, растворфильтруют и упаривают в вакууме сполучением желтой кристаллическоймассы продукта. Желтые кристаллыперекристаллизуют из водного этилового спирта и получают 149 г (выход 78 ) этил 5-хлорН-тетразолилацетата в вйде бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 57-60 С.В. Этил 5-тиолН-тетразол-илацетат.Раствор 209 г сложного хлортетразолового эфира, полученного по 20описанной методике (часть Б ) и250 г гидросульфида натрия в 5 мл этилового спирта нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После нагревания реакционную смесь подкисляютконцентрированной хлористоводород"ной кислотой и объем подкисленнойсмеси уменьшают до 1/4 исходногообъема упариванием в вакууме. Концентрат экстрагируют этилацетатом,экстракт сушат и упаривают до сухогоостатка при пониженном давлении.Остаточный продукт перекристаллизуют из толуол-метиленхлорид-гексана и получают 129 г продукта, плавящегося при 85-88 фс,Г. Аммониевая соль 5-тиолН-тетразолилацетамида.ь Раствор 20 г (0,106 моль). сложного тетразолтиолового эфира., полученного по методике части В,. в 320 млконцентрированной гидроокиси аммония и 200 мп этилового спирта, содержащего 500 мл хлористого аммония,нагревают в течение 12 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После нагревания реакционнуюсмесь упаривают в вакууме и полученный желтый кристаллический остатокперекристаллизуют из горячего этило" 50вого спирта с получением первой партии из 13,7 г (73 выход) продуктав видебелых кристаллов, плавящихсяпри 197-199 ф С после вакуумной сушки.Получают также вторую партию из 1,4 г продукта, который плавитсяпри 191-193 С,Д. 1-цианометилН-тетразол-тиол.Суспензию 5,28 г аммониевой солитетразоламида, полученногО по методике части,Г, в 90 мл метиленхлорида,содержащего 14,4 мл пиридина, охлаждают до температуры около 0 С, К сус.пензии каплями при перемешиваниидобавляют раствор 4,6 г (30 ммоль )оксихлорида фосфора в 40 мл,метипенхпорида. После окончания добавленияреакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодипь.ником в течение 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температурыпри перемешивании. Реакционная смесьстановится оранжевой после нагрева"ния и содержит некоторбе количествоосадка, Реакционную смесь упариваютдо сухого остатка в вакууме и остаток растворяют в этилацетате - воде(1:1 по объему). Величину рН раствора доводят до рН 2 добавлением20-ной хлористоводородной кислоты.Подкисленный раствор затем дважды(экстрагируют этилацетатом порциямипо 75 мл и экстракты комбинируют,Экстракты затем промывают 5-нойхлористоводородной кислотой, рассолом, осушают над сульфатом натрияи упаривают в вакууме. Получаюткоричневое масло в виде остатка,кристаллизующегося при стоянии. Кристаллы подвергают вакуумной сушкепри комнатной температуре и послесушки получают 2,6 г (выход 61)светло-коричневого продукта, плавящегося при 113-114 С.Укаэанную реакцию повторяют на10,6 г партии аммониевой соли тетразоламида и получают 3,7 г нитрила ввиде не совсем белых кристаллов,плавящихся при 116"118 С.Для кристаллического продуктаполучают следующие аналитическиеданные,Элементный анализ, рассчитанныйдля ОНН 5,Вычислено, : С 25,53; Н 2,14;й 49,62.Найдено, : С 25,82; Н 2,40;М 49,91.Масс-спектр кристаллическогопродукта дает молекулярную массу 141,что согласуется с расчетными даннымидля продукта.