Способ получения 9 -d-рибофуранозил-6-меркаптопурина

ЕТЕЛЬСТВ К 01 И К АВ в ВП; фертукова ИВОФ ССР уйо ИА;СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЩОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)ОПИСАНИЕ И(71) Институт биоорганичеаой химииПредлагается усовершенствованный способ получения 9- 8-О-рибофуранозил- меркаптопурина (тиоинозина). Тиоинозин. наряду с другими производными 6-меркаптопурина, обнаруживает ингибирующее действие по отношению к размножению опухолевых и лейкозных клеток и может быть использован для лечения злокачественных новообразований и лейкозов, а также в качестве полупродукта для синтеза соединений, обладающих разнообразной биологической активностью.Известен способ получения тиоинозина, который заключается в.том, что производное сахара - 235-три-бензоил- 3-О-рибофуранозилгипоксантин в смеси хлороформа и диметилформамида обрабатывают при кипячении хлористым тионилом, образовавшееся хлорпроиэводное-три-бенэоил-3-О-рибофуранозил-хлорпурин - обрабатывают тиомочевиной при кипячении в спирте с последующим взаимодействием полученного 2,3,5-три-О- бензоилтиоинозина с раствором метилата натрия в метаноле при кипячении и выделяют тиоиноэин добавлением к реакционной смеси воды, экстракцией этой смеси хлороФормом, подкислением водного слоя уксусной кислоты до рН 4 и кристаллизацией целевого продукта при 200 С, Суммарный выход целевого продукта составляет 50 в расчете на исходный 2,3.5-три-О-бенэоил- ф-О-рибофуранозил гипоксантин,Недостатком данного метода является использование бензоильной группы для защиты гидроксильных групп инозина. Являясь стабильной к действию кислых и сравнительно слабоосновных агентов, она требует жестких условий (таких, как кипячение в растворе метилата натрия в метаноле с рН 9 в данном случае) для полного ее удаления, что может привести к образова нию побочных продуктов, Образующийся при этом трудноудаляемый метиловый эфир бензойной кислоты также затрудняет выделение целевого продукта.Целью изобретения является повышение выхода тиоинозина,Настоящая цель. достигается описывае. мым способом получения 9-/3 -0-рибофуранозил-меркаптопурина (тиоинозина), заключающимся в том, что в качестве сахарного три-ацильного производного используют три-ацетилинозин. перацетатное производное в смеси хлороформа и диметилформамида подвергают взаимодействию при кипячении с хлористым тионилом, обработке полученного хлорпроизводного тиомочевиной при кипячении в спирте, а 10 15 20 25 30 35 40 45 5 Э 55 последующее взаимодействие полученного тиопроизводного с раствором метилата натрия в метаноле осуществляют при комнатной температуре и целевой продукт выделяют из реакционной смеси при рН 5-6 при 0-50 С. Суммарный выход целевого продукта составляет 640 в расчете на исходный инозин. Отличием предлагаемого способа является использование в качестве сахарного три-ацильного производного три-ацетилинозина. Использование .ацетильных защитных групп позволяет проводить их удаление в мягких условиях (обработка метилатом натрия в метаноле при комнатной температуре) и выделять целевой продукт из реакционной смеси при рН 5-6 и температуре 0-5 С.П р и м е р. 9-ф-Рибофуранозил-меркаптопурин (тиоиноэин),Суспензию 56 г (0.20 моль) инозина в смеси 350 мл уксусного ангидрида и 15 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре до полного растворения и оставляют стоять 10-12 ч, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и эфиром. Маточный и промывные растворы обьединяют и упаривают досуха, Остаток обрабатывают 300 мл эфира, выпавший осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Осадки обьединяют, получают 80 г 2,3,5-три-ацетил-ф -О-рибофуранозилгипоксантина. выход 93;6. 50 г (0.13 моль) полученного триацетата иноэина беэ дополнительной, очистки растворяют в 1 л хлороформа, добавляют 33 мл диметилформамида, 100 мл хлористого тионила и кипятят 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании вливают в 700 мл смеси льда и воды, Органический слой отделяют, водный слой промывают 200 мл хлороформа и объединенные хлороформные растворы промывают 250 мл воды, 2 х 250 мл насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Хлороформ упаривают, остаток растворяют в 500 мл абсолютного спирта, добавляют 14,5 г (0,19 моль) тиомочевины, кипятят раствор 1 ч и оставляют стоять смесь при комнатной температуре 10-12 ч, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным спиртом и эфиром. Получают (после высушивания) 36,5 г белого порошка 2.3.5-три-О-ацетата тиоинозина, выход 70 в расчете на 2,3.5- три-ацетат иноэина, К суспензии 36,5 г триацетата тиоинозина в 400 мл метанола добавляют раствор 2,1 г металлического на(56) ИсеЬага М., Опо Й 1 ЗЬ 11 сачча 1=. Изучениенуклеозидов и нуклеотидов ХХ 111, широкоприменимый метод замены 6-гидроксильной группы пуриннуклеозйда. СЬеа. РЬапл,10 В о И, 1964, 32, 267-271. Формула изобретенияСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-р-РИБОФУРАНОЗИЛ-МЕРКАПТОПУРИНАвключающий взаимодействие три-оацильного производного сахара в смеси хлороформа и диметилформамида при кипячении с хлористым тионилом, обработку полученного хлорпроизводного тиомочеви ной при кипячении в спирте с последующим взаимодействием полученного СоставительРедактор М.Кузнецова Техред М,Моргентал Корректор О,Кравцова Тираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента Заказ 3239 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина. 101 трия в 100 мл метанола, раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, подкисляют 5 н, раствором уксусной кислоты до рН 5-6 и выдерживают при 0-5 С 1 ч, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным метанолом, эфиром и сушат, Получают 25,8 г(99%) тиоинозина с т.пл, 217 - 218 С. Суммарный выход тиоинозина в раечете на исходный иноэин составляет 64 о .УФ-спектр, А макс. 324 нм (е 21200). тиопроиэводного с раствором метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве сахарного три-о-ацильного производного используют три-о-ацетилинозин, взаимодействие тиопроизводного с раствором метилата натрия в метаноле осуществляют при комнатной температуре, а целевой продукт выделяют из реакцион. ной смеси при рН 5-6 при 0 -5 С.