Способ получения 2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Соез СоеетаехСфцналисвчееваРесяубянн о 1921462 3 Ф ЙАТ ВКТУ(И) Заявлено 09479 (21) 2750903/23-043) Приоритет - (32) 07,04. 78 ГаеударюзееыЯ кеатфт СССР в дме хзебаае 6 я еткрыеЯР 835/78 , (331 сфРЮпубликовано. 1 Я)432. балата опубликования описания 150 летень И 14ЕК товарна Фармацевтских инкемичних и(Б 4) СПОС 06 ПОЛУЧЕНИЯ 2-(3-БЕНЗОИЛФЕНИЛ)-ПРОПИОНОВОй КИСЛОТЫ 3Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к улучаенному спо" собу получения 2-(3-бензоилфенил)-пропяоновой кислоты, которая проявляет противовоспалительную активность. получения (2"пионовой кледующей схе Известен способ-(3-бензоилфенил)-илоты 1"1 Д согласноие исСООЯ бН в ОО11 ход целевого прий 2 вес.Ф.лее близким к прческой. сущностиультату являетсяя 2-(3-бензоилфе Недос является низкий в ставляющНаибо по техни мому рез получени 0 С - Сн-бООн,татком известного способ многостадийность, а та СЦ-СООН ООН,1 Ц бн-ясон . С 0, - нбНновой кислоты путем обработки 2"(3-хлорформилфенил)-пропионитрила спомощью А 1 С 1 в среде абсолютного29 бензола при кипении с последующимгидролизом полученного (3-бензоил"ренил)-2-,пропионитрила в инертнойэтмосфере в среде водного метанолав присутствии осиоввиив при иипвнии 23 9Недостатком данного способа является его сложность, поскольку процесс включает работу с хлористым алюминием и инертной атмосферой, что затрудняет его промышленное осуществление.Цель изобретения - упрощение процесса.Поставленная цель достигается способом получения 2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты путем обработки 3-пропионилбензофенола Формулы нитратом таллия (111) или нитратом таллия (1) на носителе - монтмориллонитовой земле в среде растворителя - четыреххлористого углерода или гексана, или триметилортоформиата, или смеси триметилортоформиата и метанола в соотношении 1:1 при кипении и отношении 3-пропионилбенэо 2 фенона к растворителю, равном 1,25- 1,4 мл/моль соответственно и полученное в результате производное 2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты, эфир формулыЗф 0 бнбн 1подвергают гидролизу в присутствии основания в среде водного метанола при кипении реакционной, массы.Предлагаемый процесс включает окислительную перегруппировку с использованием метода окситаллизацииос применением нитрата таллия (111), Обнаружено, что окситаллиэация затрагивает селективно только пропионильную группу, в то время как карбонильная группа остается незатронутой.Процесс проводят в течение 0,5- 6 ч и он может быть ускорен за счет использования соли таллия, нанесенной ма носитель 3, например на кислотную монтмориллонитовую землю, В этом случае процесс протекает в течение 5 мин или 2 ч, Неочищенную 2"(3-бензоилфенил)-пропионовую кислоту, полученную в виде слабо окрашенного масла, очищают обычными способами, например перекристаллизацией из ацетонитрила или из смеси пет 21462 . 4ролейный эфир - бензол, ацетон - вода или этанол - вода.Реакция между тригидратом нитрататаллия и триметилортоформиатом приводит к отщеплению кристаллизационной воды, причем реагенты " нитратталлия и метанол - адсорбированы наповерхности кислотной монтмориллони.- товой земли.10 Способ окситаллизации З.-пропионил- .бензофенона с использованием нитритаталлия на носителе (ки-,лотная монтмориллонитная земля) является предпочтительным по сравнению с использб 1 ванием нитрата таллия в метанольномрастворе, поскольку в последнем случае получается продукт, в котором могут быть обнаружены следы таллия, вто время как использование носителядает возможность для получения конечного продукта, не содержащегодаже следов таллия (атомно-адсорбци"онный способ). Общий выход 2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты согласно предлагаемому способу 21,04.П р и м е р 1 (сравнительный)Получение исходного 3-пропионилбензофенона.В колбу емкостью 500 мл вводятпри перемешивании 54 г СцСК, 106,5 г3-бромпропиофенона и 75 мл диметилформамида, Реакционную массу перемешивают при 155-170 С в течение6 ч, после чего реакционную смесь вы 35ливают в раствор 200 г ГеС 1 З 6 НОв 300 мл воды, подкисляют 50 мл концентрированной НС 1 и перемешивают20 мин при.температуре от 60 до 70 С,Реакционную смесь экстрагируют пор 40циями по 200 мл толуола и объединенные экстракты промывают 125 мл 203(об./об.) НС 1, 125 мл воды и 125 мл10 (вес./вес.:) = 1 г (100 г) МаОН,сушат над сульфатом натрия и отгоняютрастворитель досуха. Выход 62,3 г45о1(78,34 от теории) 3-цианпропиофенона;т.пл. 47-51 С.50 г полученного нитрила растворяют в 539 мл смеси этанол-вода(1:1 по объему) и добавляют при пе 56 ремешивании к полученному раствору366 г КОН, Реакционную смесь кипя-тят с обратным холодильником в течение 24 ч при 82 С, отгоняют растворитель досуха, растворяютостатокИ в 900 мл воды, перемешивают 15 минс 5 г активированного угля и послеотделения активированного угля осаждают 53 по объему НС до достижения5рН 1. После фильтрования и сушки в вакуумном сушильном шкафу при 50 С получают 42,1 г (75,2) 3-карбооксипропиофенона; т,пл, 119-24 С.К суспензии 40 г 3-карбоксипропио-фенона в 150 мл СС 1, добавляют 4,68 г РС 1и нагревают полученную смесь до 40 С. Спустя 30 мин СС 1 и РОС 1 отгоняют и остаток переводят в дистилляционную установку. Глав о ная Фракция отгоняется при 125- 133 С/0,5 мм рт.ст. Таким образом получают 28,1 г 3-пропионилбензоилхлорида с т.пл. 73-76 С. Выход 63,64.15 Я 214 27 г 3-пропионилбензоилхлоридарастворяют в 50 мл бензола и добавляют пс каплям к суспензии 36,7 гбезводного порошкообразного А 1 Св 120 мл бензола. Температура строго оподдерживается в пределах от 0 до-5 фС. После окончания прикапыванияреакционную смесь нагревают 1 ч при80 С, после чего охлаждают и гидроолизуют. с помощью 500 г льда, подкисляют 50 мл концентрированной НС 1,перемешивают в течение 2 ч, и разде"ляют слои. Органический слой промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. ЗвТаким образом получают 31,5 г(96,3 ь) маслообразного 3-пропионилбензофенона. После перекристаллизации т.пл. вещества 28-33 оС.П р и м е р 2. (Способ согласноизобретению).35а), 8 колбу емкостью 100 мл,снабженнуюмешалкой,термометром иобратным холодильником, загружают9,0 г Т 1(йО) 3 Н 1 О и растворяют в30 мл смеси триметилортоформиата иметанола в соотношении 1:1, послечего добавляют к полученному раствору раствор 4,76 г 3-пропионилбензо-.фенона в равном количестве растворителя. Реакционную смесь нагреваютпри перемешивании до кипения с обратным холодильником (приблизитель.но 60 С) и после кипячения в течение 3 ч охлаждают и отделяют фильт 0рованием нитрат таллия. Фильтратразбавляют 150 мл воды, сушат надсульфатом натрия, Фильтруют и отго".няют растворитель. Выход 5,0 г(93,34) светло-желтого продукта,содержащего 913 вещества( ГХ),б), Перемешивают в колфе емкостью 500 мл раствора 10 г 3-пропионилбензофенона в 170 г СС 1. с 72 г тринит 62 брата таллия, адсорбированного наионтмориллонитовой земле (К) 131при температуре кипячения с обратнымхолодильником (76 С). После кипяченияв течение 1 ч реагент отфильтровывают, фильтрат дважды, промывают порциями по 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и отгоняет растворительдосуха, Таким образом получают10,3 г (91,5 Ф) маслообразного яркожелтого метил-(3-бензоилфенил)- -пропионата. Содержание чистого вещества 903 (ГХ).5,0 г полученного эфира растворяютв 53, мл смеси метанол-вода (1 О:1)и добавляют к полученному раствору3,26 г КОН при перемешивании, послечего нагревает полученную реакцион"ную смесь до кипения с обратным хо.лодильником (65-70 С). Спустя 2 чрастворитель отгоняют досуха и растворяют полученный остаток в 50 млводы, экстрагируют раствор 25 млэфира и подкисляют водную фазу 5 ь(об./об.) НС 1 до получения рНСмолообразный продукт экстрагируютдвумя порциями по 40 мл эфира, промывают 30 мл воды и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остается 3,8 г (80,2 от теории)смолообразного продукта, которыйкристаллизуется по истечении 24 ч,образуя кристаллы с т,пл. 89-93,5 фС.Кристаллический продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила (13 мл/г)и получают 2,02 г (80) 2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты с т.пл.92,5-95 С, которая не содержит следов таллия и в которой содержатсялишь следы примесей (ГЖХ). Содержание 99,73 (по данным титрования).П р и и е р 3. 9,0 г Т 1(МО)Ю к 3 НО растворяют в 25 мл триметилортоформиата и обрабатывают раствор4,76 г 3-пропионилбензофенона в 25 мл триметилортоформиата, Реакци" онную массу перемешивают 3 ч при 60 С, затем охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают Т 1(ЙО). Фильтрат разбавляют 120 мл воды и трижды экстрагируют по 50 мл хлороформа. Объединенные экстракты промывают 100 мл воды, сушат над йа 0и. упаривают досуха. Получают 5,1 г (95.,2 Ф от теории) метилового эфира 2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты с чистотой 91,5 (ГХ), который подвергают гидролизу по примеру 2.