3-фтор-2, 3-дидезоксиаденозин, проявляющий цитостатическую активность

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН БО 961354 4 С 07 Н 19/06; А 61 СГСОВЗИ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯН АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ОЗИН, КТИВенозин МИ 2 НО ив проявляющии цитостатическность. енныескэ,пгЬегаОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(71) Институт биоорганической химииАН .БССР и Центральный институт молекулярной биологии АН ГДР-2, 3-дидев реакци сиаден Сме тил(/ль) 5-0-ацесиуридина и производног ченного из ензоиладенин цетил- 5с бис 6ным Н -бенбис-т 8-бен 6 2,4 г нитриле Предлагаются новые производные класса модифицированных нуклеозидов, являющиеся антиметаболитами обмена нуклеиновых кислот, конкретно 3- -фтор,3-дидезоксиаденозин, прояв1ляющий цитостатическую активность, который может найти применение в медицине в качестве высокоэффективного противовирусного и противоопухолевого средства.Наиболее близким структурным( аналогом соединения является 2,3 -дццеэоксиаденозин, который, однако, биологической активностью по отношению к клеткам млекопитающих необладает 1 .Ингибируя синтез нуклеиновых кислот, антиметаболиты действуют как цитостатические агенты. К числу широко применяемых в медицинской практике антиметаболитов, используемых для лечения злокачественных новообразований, относится меркаптопурин 2, который и можно считать( аналогом по назначению для 3-фтор( (-2,3-дидезоксиаденозина. Однако серьезным недостатком меркаптопурина 1является его плохая растворимость в воде, что не позволяет применять его в виде инъекций, а также насту-, ,пающая со временем потеря чувствительности организма к препарату.Целью изобретения является новое( ( (соединение З-фтор,3-дидезоксиаденозин, обладающее биологической ак тивностью и расширяющее арсенал биологически активных веществ, могущих найти применение в качестве противо- вирусных и противоопухолевых средств.Цель достигается свойствами 40-триметилсилильным производзоиладенина в кипящем ацето в присутствии триметилсилильногоэфира трифторметансульфоновой кислотыв качестве катализатора 3 . Целевойпродукт выделяют в кристаллическомвиде путем колоночной хроматографиина силикагеле с последующим аммоноли.эом раствором аммиака в метаноле про.( ( /межуточного 5-0-ацетил-З-фтор,3-дидезоксиаденозина,Исследование биологической актив/ (ности З-фтор,3-дидеэоксиаденозинаосуществляют на клетках асцитной кар.циномы Эрлиха в концентрации около310 клеток на 1 мл, выделенныхиз мьппей, инкубируя на,среде Паркера,содержащей бикарбонат, в течение24 ч и определяют число прироста клеток. Оно составляет в контроле около1007, что означает удвоение числаклеток. В сравнении с контролем вышеназванное соединение обнаруживаетподавление размножения клеток. Результаты приведены в таблице. Концентрация, мИ Подавление, Е В сравнении с этим известный цитостатик/-дезоксиаденозин (Кордице. пин) подавляет размножение клеток при концентрации 10 мИ приблизительно на 577Иеркаптопурин в аналогичных экспериментах ингибирует размножение клеток асцитной карциномы Эрлиха лишь на 287 при его концентрации 1 10 моль. Эти данные свидетельствуют о высокой биологической активности заявляемого соединения.961354 Составитель Л. НикулинаТехред Т.Фанта Корректор А. ЗимокосовТ Редактор О.Юркова 1 Заказ 5761/1 Тираж 354 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и.открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 2,5 г (24,0 ммоль) триметилхлорсилана и 2,2 г (24,0 ммоль) триэтиламина, кипятят 5 ч в 50 мл ацетонитрила в присутствии 1, 1 мл (6, 4 ммоль) триметилснлильного эфира трифтор метансульфоновой кислоты, Раствор упаривают досуха и реупаривают с 50 мл толуола. Остаток растворяют в 900 мл хлороформа и промывают 27-нымраствором МаНСО. Органический слой 10 отделяют, сушат над безводным Ба 80, упаривают до объема 100 мл. Отфильтровывают выпавший осадок 6М-бензоиладенина (0,5 г), раствор упаривают до небольшого объема и 15 разделяют на колонке с 500 см силикагеля. Продукты элюируют смесью хлороФорм-метанол с постепенным увеличением содержания метанола от соотношения 200: 1 к соотношению 20 24; 1. Фракции, содержащие 5-0 - аце/ г /тил"фтор3-дидезоксиаденоз ин( ( l и исходный -О-ацетил-З-фтор,3- -дидезоксиуридин собирают отдельно и упаривают, Выделяют 0.,3 г исходно го нуклеозида и 0,25 г (227) 5-0- / /-ацетил-З-фтор, 3-дидез ок сиаденоз ина с температурой плавления 187- 188 С (из спирта).УФ-спектр:,д 260 нм (Е 13900). 30 В масс-спектре высокого разрешения наблюдается пик молекулярного ионас п/е 295.Г (5-0-Ацетильное производное 3- /-фтор,3-дидезоксиаденозина растворяют в 20 мл насьнценного.при0 С раствора аммиака в метаноле ивыдерживают 2 ч при комнатной температуре. Раствор упаривают досуха,остаток кристаллизуют из спирта.Г г /Получают 0,19 г (907) З-фтор,3-дифдезоксиаденозина с температуройплавления 219-220 С, Суммарный вы 0ход З-фтор,3-дидезоксиаденозинасоставил 19,87,УФ спектр: 3 р 260 нм (Е 14000) .Найдено, : С 47,23, Н 4,64,И 27,74.Сю Н 2 ИОР,Вычислено,7: С 47,43, Н 4,78,"д 27,76. В масс-спектре высокого разрешения наблюдается лик молекулярного иона с ш/е 253./ /З-фтор,3-дидезоксиаденозин является первым представителем антиметаболитов обмена нуклеиновых кислот пуринового ряда, содержащим атом