3-фтор-2, 3-дидезоксигуанозин, проявляющий цитостатическую активность

Номер патента: 1053474

Авторы: Зайцева, Квасюк, Коволлик, Ланген, Михайлопуло

ZIP архив

Текст

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕПО ДЕЛАМ ПИСАНИ АВТОРСКОМУ ИЗОБРЕ ЕТЕЛЬСТВУ(57) 3 -Фзин форму ЗОКСИГУАНОЗ СКУЮ АКТИВтор-3 -дидлы сигуано 5 Н-нн р оя вляющий ность ННЫЙ КОМИТЕТ СССР ЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(72) Г.В.Зайцева, И.А,Михайлопуло,Е.И.Квасюк и иностранцы Коволлик Гтард и Ланген Петер (ГДР)(71) Институт биоорганической химии АН БССР и Иностранное предприятие Центральный институт молекулярной биологии АН ГДР(56) 1. Ьапееп Р. Апг 1 тегаЬо 1 ггевНцс 1 е 1 с Ас 1 о НегаЬо 11 вв. - СогйопВгеаеЬ Бс 1 епес РцЬ 11 вЬегв, НеюУог 1 с И.У., Ьопс 1 оп, Рагнов, 1975,р. 177.2. Авторское свидетельство СССРпо заявке У 3247692/23-04,кл, С 07 Н 19/16, 1981.3. Машковский М.Д, Лекарственнысредства. Картя молдавеняске. Кишинев, 1962, с, 594.4, 1 шавача М., Ес 1 свСеи Р., 81 псевов о 2 3 - ааЫо,2-ЙЫеохуг 1 ЬГцгапову 1 Рцг 1 пев. - 1. Оге, СЬев.,1978, 43, р, 3044-3047801053474 АИзобретение относится к новым производным класса модифицированных нуклеоэидов, являющихся антиметаболитами обмена нуклеиновых кислот,/конкретно к 3 -фтор,3 -дидезоксигуанозину формулы 1(ГХ н и 0 проявляк 3 цйму циность, который тостатическ может найти:тивмене ние в медицине в качестве высокоэффективного противоопухолевого среде ва,Структурными мого соединения зоксигуаноэин ф -Фтор3 -дид мулы 111 2 . предлагае2 ,3 -диде аналог являютсярмулы 11 Я3зоксиаденозин фор Цг Данных о биологической активности соединения формулы 11 в литературе/не имеется. 3 -Фтор,3 -дидезокси-, аденозин 111 проявляет цитостатическую активность.Ингибируя синтез нуклеиновых кислот антиметаболиты действуют как ци.тостатические агенты. К числу широко применяемых в медицинской практике антиметаболитов, используемых для лечения зпокачественных новообразований, относится меркаптопурин 3который является аналогом по назна/чению для 3 -фтор,3 -дидезоксигуанозина. Однако серьезным недо/ тат ком меркаптопурина является его не -( т рирлат)А 0381(СН 3 достагочно Высокая активность и пловхая растворимость н воде,чт/ не позволяет применять его в виде инъекций .Целью изобретения является новоепроизводное класса модифицированныхлуклеозидов, проявляющее высокуюцитостатическую активность и расширяющее арсенал средств воздействияна живой организм,/10 Цель достигается свойствами 3фтор,3 -дидезоксигуанозина формулы (1), проявляющего высокую цитостатическую активность,/ / /Способ получения 3 -фтор,3 -дидеэоксигуанозина (1) основан на реакции трансгликозилиронания Я и заключается во взаимодействии 5-О-аце(1 Ч) с сильным г/роизводнь/м (Ч 1) И -20 - пальмитоилгуанина (Й при кипячениив безводном ацетонитриле в присутствиитриметилсилильного эфира трифтсрметансульфоновой кислоты (трифлата) в качестве катализатора. Целевой продукт25 (1) выделяют в кристаллическом видепутем аммонолиза (раствор аммиака вметаноле) промежуточного 9-/5-О-ацетил-фтор-дидеэокси-д-ц-рибофуранозил/-2 -пальмитоилгуанина (Ч 11)который получают в индивидуальномкристаллическом состоянии в результате разделения продуктов реакции,используя колоночную хроматографиюна силикагеле.0053474 4отделяя Фракции по 15 мл. Фракции25-37 собирают отдельно и получают320 мг (24,67.) 9-/З-фтор,3-дилезокси-0-ацетилЛ-рибофурэнозил/- -Б -пальмитоилгуанина (Ч 11), Этифракции после упаривания обрабатывают насыщенным БН в метаноле прикомнатной температуре, Спустя суткиреакционную смесь упаривают до не большого объема, выпавшие кристаллыфильтруют, промывают метанолом, получают 120 мг (81%) 3 -фтор,3 -диОдезоксигуаноэина. При 265 С - потемонение кристаллов (при 290 С не йла вятся). УФ: Я мс,. 255 нм ( Я 15000),плечо при 275 нм, 208 нм (.б 16400),Масс-спектр: пик молекулярного ионас ш/е 269, углевсдный фрагмент/8/С НОО, Р сш/е 119, гетероцикли ческое основание /В + Н/ стп/е 151,СНБО, С( Н, 0 Б Г /269, 25/.Биологические испытания проводятна культуре клеток асцитной карциномы Эрлиха. Опухолевые клетки выделяютиз подбрюшинной полости предварительно зараженных белых мышей на 5-6-йдень инкубации. Процент ингибирования размножения опухолевых клетокопределяется путем визуального подсчета числа клеток в контрольном эксперименте, в присутствии 3 -фтор-,-2 ,3 -дидезоксигуанозина и в присутствии 3-фтор,3 -дидезоксиаденозина. Степень размножения клеток вконтрольных опытах составляла 863эа 24 ч, В сравнении с контролем ростклеток, обработанных 3 -тор,3/Растворы Э -фтор,Э -диЕезокси/ ргуанозина (1) и 3 -фтор,3 -дидезоксиаденозина (111 ) в воде готовятпутем последовательного разбавления концентрированных обраэ -Мекаптопурин - аналог 3 -фтор-2,3 -дидеэоксигуанозина по назначе.нию испытывают в тех же условиях,но из - за его плохой растворимости растворяют в диметилсульфоксиде.Степень ингибирования размноженияопухолевых клеток в присутстии меркаптопурина составляет 283 при кондентрации 1 10 мольДанные испытаний свидетельствуюто высокой цитостатической активности/ 13 -фтор,3 -дидезоксигуанозина,10о1НС(СИ 21 1 ь СН 35 ЛсО Ч( 0 НМН х Ф-хн П р и м е р. 3-Фтор,3 -дидезоксигуанозин,1,6 г (4 моль) Б -пальмитоилгуЛнина (Ч) суспендируют в 13 мл гексаметилдисилазана и 0,7 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь кипятят, добавляя через 1 ч и 4 ч по0,5 мл триметилхлорсилана. Через5 ч полученный раствор упариваютв вакууме с добавлением толуола.(3,22 ммоль) триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты(трифлата). Реакционную смесь кипя 40тят Э ч с удалением влаги, затемохлаждают до комнатной температурыи выливают при перемешивании в150 мл смеси насыщенного водногораствора КНСО, и этилацетата (1:1,45по объему). Слои разделяют, водныислой промывают этилацетатом (2450 мл)Объединенные органические фазыфильтруют для удаления 0,4 г выпавшего К -пальмитоилгуанина, затем50упаривают в вакууме досуха с добавлением безводного бензола. Маслообраэный остаток растворяют в хлорозформе и наносят на колонну 120 смсиликагеля (Кдезе 1 е 1 60, Мег 1), заполненную в хлороформе. Колонну элюи55руют сначала хлороформом, а затемсмесью хлороФорм-метанол с постепенным увеличением содержания метанола,-б110 моль. Активность предлагаемого соединения сравнима по величине с ак.-6Г ингибирования при концентрации, х .10 моль Соединение 3 6 10 30 50 100 46 33 53 98 68 100 Техред Т,фанта Корректор О.Тигор Редактор О.Юркова Заказ 5761/1 Тираж 354 ПодписноЕ ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная,3 -Фтор,3 -дидезоксигуанозин (1) 13 -Фтор,3 -дидезоксиаденозин (111) тивностью структурного аналога (111),и превышает примерно в 50 раз активность меркаптопурина.

Смотреть

Заявка

3456204, 08.02.1982

ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ АН БССР, ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ АН ГДР

ЗАЙЦЕВА Г. В, МИХАЙЛОПУЛО И. А, КВАСЮК Е. И, КОВОЛЛИК ГОТТАРД, ЛАНГЕН ПЕТЕР

МПК / Метки

МПК: A61K 31/708, A61P 35/00, C07H 19/16

Метки: 3-дидезоксигуанозин, 3-фтор-2, активность, проявляющий, цитостатическую

Опубликовано: 07.08.1985

Код ссылки

<a href="https://patents.su/4-1053474-3-ftor-2-3-didezoksiguanozin-proyavlyayushhijj-citostaticheskuyu-aktivnost.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">3-фтор-2, 3-дидезоксигуанозин, проявляющий цитостатическую активность</a>

Похожие патенты