Способ получения -замещенных сложных эфиров 9, 10 дигидролизергиновой кислоты

(31) Р 1819/77 (33) Госуларствеииый комитет СССР по делам изобретеиий и открытийОпубликовано 301180. Бюллетень М 44 Дата опубликования описания 0112 ВО"ЛЕК товарна фармацевтских ин кемичних изделков, н.сол.о."(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ й-ЗАМЕДЛЕННЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 9,10-ДИГИДРОЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится к способу получения новых производных лизергиновой кислоты, конкретно М-замещенных сложных эфиров 9,10-дигидролизергиновой кислоты общей формулы 1Н СООИ Н СООК алкенил лкил -С -С 3 да или ал С,-С,да или ат а маколог-С -С 15оксильо о т где Х и чения, подверг нением гдеаэанные знамеют оро ом брома, и Ф р ическими 20 известного метода етероциклических сою такого алкилируюдиметилсульфат, по новые производные гиновой кислоты фори Уе эначениК сульфатный тствии каса солиак гидроили бров двухфаэи процесс итализаторатетрабутила сульфат тетмистый тетрной системе мого изобретения -ронзводных 9,10-ди о нерт где й - алкил Сили циклй - атом водный остаатом водобладающих ценнымсвойствами (11.Использованией-алкилирования гединений с помощьщего агента, какэволяет получать9,10-дигидролизермулы .Цель предлагаеполучение новых и гидролизергиновой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что 9-10- -дигидролизергиновую кислоту общей Формулы ают взаимодействиюбщей формулыимеет вышеукаэаннатом галогена илиостаток,роводят в присФазового перенммония такогорабутиламмонияабутиламмоний,состоящей изорганического растворителя, не способного смешиваться с водой, к щелочной воднои фазы, после чего целевые продукты выделяют известнымиметодамк,Преимуществом способа являетсяполучение одновременно к несколькихизвестных соединений формулы 1, гдеР - метил клк этил, а Р и М - атом2водорода клк Р - метил, а Р - метокскгруппа, Х - атом водорода, являющихся важными промежуточными продуктамк, с большей селектквностью,П р и м е р 1. 2,7 г (10 ммоль)9,10-лизергиновой кислоты и 7 г(20 ммоль) гидросульфата тетрабуткламмония суспендируют в 200 мл 45-ного раствора гидроокиси натрия. К приготовленной суспензии прибавляют раствор 4,2 г (300 ммоль) йодистого метила в 300 мл бензола и реакционнуюмассу энергично перемешивают в тече- щние 1 ч, Затем отделяют органическуюФазу, а водную фазу еще два раза экстрагируют 150 мл бензола, в которыхсодержится 21 г (15 ммоль) йодистого метила. Бензольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральной реакции, после чего упаркваютрастворитель, получают 2,62 г или88 от теоретически рассчитанного значения чистого кристаллического метилового эфира 1-метил,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл, 116-119 С,И-61, 1 (с = О, 5, хлороФорм) .П р и м е р 2, В двухфазную систему, состоящую из 200 мл 50-ногораствора гидроокиси натрия, 7 г 35(20 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 2,8 г (20 ммоль) йодистогометила и 300 мл бензола, вводят приэнергичном перемешивании 2,84 г(10 ммоль) метилового эфира 9-10-дигидролизергиновой кислоты, Реакционную смесь перемешивают в течение30 мин и непосредственно после этогопроизводят разделение фаз. К воднойфазе прибавляют 200 мл бензола с2,2 г (15 ммоль) йодистого метила ив течение 30 мин перемешивают. Затемобе фазы отделяют друг от друга и водную фазу еще два раза экстрагируютбензолом, используя каждый раз по150 мл последнего. Все четыре бензольных экстракта промывают водой до нейтральной реакции и упаривают, получают 2,7 или 91, от теоретически рассчитанного значения, чистого кристаллического метилового эфира 1-метил5510-дигидролизергиновой кислоты.П р и м е р 3, 2,7 г (10 ммоль)9,10-дйгидролизергиновой кислоты и6,44 г (20 ммоль) бромистого тетрабутиламмония суспендируют в 200 мл45-ного раствора гидроокиси натрия.К приготовленной суспензии прибавляют раствор 3,78 г (30 ммоль) диметилсульфата в 300 мл бензола и реакционную массу энергично перемешивают в течение 1 ч. Затем орса:.,"ческую фазу отделяют, а водную фазу ещедва раза экстрагируют 150 мл бензола и 2,1 г (15 ммоль) йодистого метила. Бензольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральнойреакции, после чего упаривают в вакууме, получают 2,36 г кли 82,6,от теоретически рассчитанного значения, чистого кристаллического метклового эФира 1-метил,10-дкгидролизергкновой кислоты,П р и м е р 4. 2,7 г (10 ммоль)9,10-дкгидролизергиновой кислоты к6,44 г (20 ммоль) гкдросульфата тетрабуткламмония суспендкруют в 200 мл45-ного раствора гкдроокиск натрияк к приготовленной суспензик прибавляют раствор 4,62 г (30 ммоль) дкэтилсульфата в 300 мл толуола, Затемреакционную массу энергично геремешквают в течение 8 часов, после этогоотделяют органическую фазу, а воднуюФазу экстрагируют в течение 4 ч,300 мл толуола к 1,54 г (10 ммоль)дкэтилсульфата. Толуольные экстракты объединяют, промывают водой донейтральной реакцик и затем упаривают в вакууме, получают 2,15 г или68,7 от теоретически рассчитанногозначения, чистого кристаллическогоэтилового эФира 1-эткл,10-дкгкдролизергиновой кислоты, т,пл. 80-82 С,Щ. -70,6 (с = 0,5, хлороформ).П р и м е р 5, 2,7 г (10 ммоль)9,10-дигидролизергиновой кислоты к7 г (20 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмонкя суспендируют в 200 мл45-ного раствора гидроокиси натрия.К приготовленной суспензии прибавляют раствор 4,85 г (40 ммоль) бромистого аллкла в ЗОО мл бензола и реакционную массу энергично перемешиваютв течение 2 ч. Затем производят разделение фаз и водную фазу еще двараза экстрагкруют при использованиикаждый раз 200 мл бензола и 2,42 г(20 ммоль) бромистого аллила. Бензольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральной реакциии затем упаривают в вакууме, получа- .ют 2,3 г или 66, от теоретическирассчитанного значения, аллиловогоэфира 1-аллил,10-дигидролизергиновой кислоты в форме бесцщ тногосмолообразного продукта,(0(1 = -69,9(с = 0,5, хлороформ),П р,и м е р б. 0,3 г (1 ммоль)10-А-метоксилюмилизергкновой кислотыи 0,7 г (2 ммоль) гкдросульфата тетрабуткламмония суспендкруют в 20 мл45-ного раствора .гидроокиск натрияк приготовленную суспензию три разаэкстрагируют при применении каждыйраз 30 мл бензола и 0,42 г (3 ммоль)йодистого метила, причем каждый размассу энергично перемешивают в течение 1 ч, Объединенные бензольныеэкстракты промывают водой к унарк 784775вают в вакууме, получают 0,25 гили 77, от теоретически рассчитанного значения, метилового эфира 1-метил-А-метоксилюмилизергиновой кислоты в форме бесцветного смолообразного продукта,Г 4,= +9 (с = 0,5,хлороформ). П р и м е р 7, Смесь, состоящую из 4,5 г (13,22 ммоль) метилового эфира 10метоксилюмилизергиновой кислоты, 8,67 г (26,44 ммоль) гидро- сульфата тетрабутиламмония, 200 мл 45-ного раствора гидроокиси натрия, 300 мл толуола и 3,33 г (26,44 ммоль) диметилсульфата, интенсивно перемешивают в течение 20 мин при темпера туре 30 С, Затем толуольную Фазу отделяют от водной фазы и водную фазу еще три раза экстрагируют, используя каждый раз по 200 мл толуола и 1,66 г (13,22 ммоль) диметилсульфата, причеМ 20 каждый раз смесь интенсивно перемеши- вают в течение 20 мин при ЗООС. Объединенные толуольные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме, получают 3,8 г метилового эфира 1-метил-1-метоксилюмилизергиновой кислоты в форме бесцветного смолообразного продукта Ы= +8,7 ф (с =0,5,хлороформ). 55 П р и м е р 8. К суспензии, со-держащей 140 мл 45-ного растворагидроокиси натрия, 4,87 г (14,3 ммоль)гидросульфата тетрабутиламмония,250 мл бензола и 3 г (21,5 ммоль)йодистого метила, при температуре350 С прибавляют при энергичном перемешивании 2,6 г (7,16 ммоль) метилового эфира 2-бром,10-дигидролизергиновой кислоты в 65 мл бензола,Раствор перемешивают в течение 30 мин 40и непосредственно после этого органическую фазу отделяют от водной фазы. Водную Фазу еще два раза экстрагируют, используя каждый раз по150 мл бензола и 1,5 г (10,7 ммоль) 45йодистого метила. Объединенные бензольные экстракты промывают водой иупаривают в вакууме. Сухой остатокперекристаллизовывают из метиловогоспирта, получают 2,42 г или 90, оттеоретически рассчитанного значения,кристаллического метилового эфира1-метил-бром,10-дигидролизергиноврй кислоты, т.пл. 167-168 бС,Ц= -94,2 0 (с = 0,5, метиловыйспирт) .П р и м е р 9. К суспензии, состоящей из 80 мл 45-ного растворагидроокиси натрия, 3,5 г (10 ммоль)гидросульфата тетрабутиламмония,200 мл циклогексана и 3,51 г 4 д(22,5 ммоль) йодистого этила, при-бавляют при энергичном перемешивании 1,45 г (5 ммоль) этилового эфира 9,10-дигидролизергиновой кислоты.Реакционную массу .энергично переме шивают в течение 18 ч при 60 оС. После разделения двух фаз, водную фазу еще один раз экстрагируют 150 мл циклогексана и 1,56 г (10 ммоль) йодистого этила, циклогексанозые фракции объединяют, промывают водой и упаривают, получают 1,22 г или 80, от теоретически рассчитанного значения, этилового эфира 1-этил,10-дигидролизргиновой кислоты, т.пл. 80-83 С, юЦ = -70 (с = 0,5, хлороформ),Ъ р и м е р 10. В двухфазную систему, состоящую из 200 мл 45-ного раствора гидроокиси натрия, 7 г (200.ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 200 мл толуола и 2,52 г (20 ммоль) диметилсульфата, при энергичном перемешивании прибавляют раст- вор 3,16 г (10 ммоль) 2-фторэтилового эфира 9,10-дигидролизергиновой кислоты в 100 мл толуола и реакционную массу перемешивают в течение 2 ч. Толуольный экстракт отделяют от водного раствора и затем водный раствор еще два раза экстрагируют, используя каждый раз 200 мл толуола и 0,63 г (5 ммоль) диметилсульфата. Объединенные толуольные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме досуха, получают 2,14 г или 71,8 от теоретически рассчитанного значения, кристаллического метилового эфира 1-метил,10-дигидролизергиновой кислоты.П р и м е р 11. По описанному в примере 1 способу алкилируют 2,7 г (10 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с 4,53 г (30 ммоль) 2-пентил" бромида. После выделения и кристаллизации иэ 80-ного этанола получают 2,81 г (82,6 от теории) 2 -пентиловый эфир 1-(,2"-пентил )-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 98-200 оС, МУ; - -52 (с = 0,5, хлороформ) .П р и м е р 12. По описанному в примере 1 способу алкилируют 2,7 г (10 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с 5,36 г (36 ммоль) циклопентилбромида.После выделения и кристаллизации из метанола получают 2,65 г (78,4 от теории) циклопентилового эфира 1-циклопентил,10-дигидролиэергиновой кислоты, т.пл. 112-116 С и удельным вращением сЦ= 81 (с = 0,5, хлороформ).П р и м е р 13. По описанному в примере 1 способу 3,12 г (10 ммоль) 10-пропилокси,10-дигидролизергиновой кислоты алкилируют 6,675 г (50 ммоль) 4-бром-бутена, получают4 -бутен-улэфир 1-4-бутен-ил)- -10-(н-пропилокси)-9,10-дигидролизергиновой кислоты в виде некристаллизующейся чистой смолы с удельным вращением й -11,2(с = 0,5, хлороформ).Формула изобретенияСпособ получения й-замещенных сложных эфиров 9,10-дигид"Мир",Составитель Т. ЛевашоваРедактор Л. Герасимова Тех ед Н. Г аб Корректор ОКовинска ираж 495ого комитета ССний и открытийаушская наб д Заказ 8594/67 ВНИИПИ Государствен по делам изобрет 113035, Москва, Ж, одписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ролиэергиновой кислоты общей формулыС 0 Яй х где й - алКил С -С, алкенил С -Сили циклоалкил С -С -; 1 О й - атом водорода илй алкоксильный остаток С-С,Х - атом водорода илй атом брома, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с 9,10-дигидролизергиновую кислоту общей формулыОООН где Х и К имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию ссоединением общей формулы где В имеет вышеуказанные значения,У - атом галогена или сульфатный остаток,и процесс проводят в присутствии катализатора для фазового переносасоли тетрабутиламмония, инертногоорганического растворителя не спо-.собного смешиваться с водой, и щелочной водной фазы, послечего целевые продукты выделяют. Источники информации,. принятые во внимание при экспертизе