Способ получения -гомостероидов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликГасударственный каинтет Совете Мнннстрое СССР во делам нэобретеннй и аткрытнй(088.8) енья описания 01067 Иностранцыор фюрст, Петер Келларсель Мюллер(Швейца ) 72) Авто Алиг, Анд зобретен хе льрих 1) Заявитель фни Крия"ф, Гоф 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Э -ГОМОСТЕРО НОгде пунктирная линия в положении16,17 - имеет выаеуказанные значения,подвергают окислению трет. бутилатомалюминия в условиях реакции Оппенауэра до соответствующего 3-кето -гомостероида или диметилсульфо-ксидом/дициклогексилкарбодиимидом споследующей изомеризацией полученногопри этом 3-кето- Ь - Э -гомостероидадо соответствующего 3-кето- ь - Э -4-гомостероида, Вге(МВ)ьтхсоов диметилформамиде до соответствующе"го 3-кето-Ь 11 -гомостероида илиФб Э2,3-дихлор,6-дицианобензохинономв диоксане до соответствующего 3-кетеафдб- Э -гомостероида с последующимвыделением целевого продукта.Исходные продукты получают следую- щим образом.Из 17 а Ы-эти- 1)-гомоандрост Шными поиемами со жен дин в юИзобретение относится к способу получения новых, не описанных в лит ратуре Э -гомостерондов, которые об ладают биологической активностью и могут найти применение в медицинеВ литературе описано окисление спиртовой группы в кетогруппу в, ряду стероидов, протекающее с одновре менной миграцией )о, 4"-двойной связиЯ.Использование известных реакций в данном случае приводит к полученыновых, не описанных в литературе2 -гомостероидо 0 в общей формулы где пунктирная линия в поло1,21 6,7 и 16 17 означает оную.или двойную связь.Цель изобретения - синтез нбиологически активных соединениЭто достигается предлагаемымспособом получения Э -гомостеровьааеукаэанной формулы 1, эаключщимся в том, что Э -гомостерообщей формулы нил -3, , 17 а-диокси -ена йолучают известединение Гриньяра,которое с помощью СО переводят в про- т.пл. 240-243 С М)-99 (с в 0,1изводное пропиоловой кислоты. Натрие- в диоксане)вую соль полученного таким образом П р и м е Р 2. 1,4 г 3-оксиПРОИЗВОДНОГО ПРОПИОЛОВОй КИСЛОТЫ - Э-ГОМО,24-цИНОРа 4( ХОЛ-.Еи-.гидрируют в присутствии палладием на-23,17 а-лактона, 1,8 Ьт 1 8 г(. В) и 1,8 гугле в водном этаноле до поглощения ) 1 сО нагревают в 30 дйилфродного мольного эквивалента водорода. мамида до 80 С 45 мин, добавляОбразовавшееся производное акриловой 1,32 г брома в 9,2 мл диокса а.мл иоксана. Закислоты спонтанно лактонизируется и тем еще 2 час нагревают дот о 80 дС. Реак-,эатем его гидрируют до пбглощения ционную смесь выливают в воду и подвторого мольного эквивалента водорода,10 кисляют уксусной кислотой. Осадокпричем получают в положении 16,17 на- отфильтровывают и перекристаллиэовысыщенное соединение формулы 1. вают. 2 раза из смеси ацетон-гексан.Исходные соединения с двойнойПолучают чистый.З-окса- Э -гомосвязью 1617 целесоообразно получат -21,24-динора (-хола,6 диен,пУтем введения в З-гомо,1 б-андро а-лактон с т.пл. 242-224 С.15естадиен)З-ола-он известными спо- П р и м е р 3. 5,0 г Зр-окси- Э -,собами например, взаимодействием с -гомо,24-динораА-хола 5,16-диеиреактивом Гриньяра таким как В Мд- -23,17 а-лактона растворяют в 25 мл-СН - СН- С,о 1 или, предпочтительно,диметилсульфоксида и 25 мл бензола.с соответствующим соединением лития, 20 При перемешивании в среде аргона приперевода защитной альдегидной грУппы бавляют 1,2 мл пиридина и 0,6 мл три"в кислотную группу и лактонизации фторуксусной кислоты. Затем.прибавпродукта реакции подкислением.ляют 7,6 г М,И-дициклогексилкарбоди"П р и м е р 1, Из смеси, состоя- имида и перемешивают в течение ночищей из 12,50 г Зэ-окси- Э-гомо,24- 25 при комнатной температуреК слабо-.-динорас(-хол-ен, 17 а-лактона, желтой суспензии прибавляют смесь из160 мл циклогексана и 400 мл толуола 3,4 г щавелевой кислоты, 31 мл метапри перемещении в среде аргона отго- нола и 350 мл эфира и пеРемешиваютняют 80 мл растворителя. Затем прибав- еще час. Для обработки прибавляютляют 15,0 г трет. бутилата алюминия 30 400 мл воды, 15 мин перемешивают, за.и нагревают 2 час с обратным холодиль- тем фильтруют. фильтрат промывают снаникоМ на водоотделителе. Для перера- чала раствором Ка Н С О,а затем водой,ботки реакционную смесь упаривают высушивают над Каф 04 и упаривают в вадо объема приблизительно в 200 мл кууме. Продукт растворяют в 50 млзатем выливают в разбавленную ледя уксусной кислоты и 15 мл 2 н. солянойной водой соляную кислоту и экстра- кислоты и выцерживают час при комнатгируют хлористым метиленом. Органи- ной температуре. Затем реакционныйческий экстракт промывают водой, раствор выливают в ледяную воду, эквысушивают над ИО 2604 и упаривают в страгируют хлористым метиленом и Ровакууме. Остаток в. высоком вакууме мывают органические экстракты Растпри 140 С освобождают от раствори 40вором ВОСО и водой. После высушивателя и низкомолекулярных продуктов ния над Козб 04 растворитель упариваютконденсации и затем хроматографируютв вакуумеи остаток перекристаллизовына силикагеле, элюируя смесью хло- вают из смеси ацетон-гексан. Получаютристого метилена с ацетоном (95:5). чистый 3-оксо- Э-гомо,24-динора 4-Выделяют 10, 3 г чистого 3-оксо- Э - -хола,1 б-диен,17 а-лактон. Уфгомо,24-диноРай-хол-ен-.23,17 а спектр.г 4 : 16650, т.пл. 218-219 Слактона. Т.пл. 220-221 С (ацетон- Исходный продукт получают следуюйзопропиловый эфир);е 16600,д243 щим способом. 3 -ацетокси) -гомо-анд 1 е.3; ф +72. рост-ена-он бромируют Сц Вг 2, посИсходный продукт получают следую ледующей обработкой карбонатом кал цЭм каль иящим образом: 3)-ацетоксис(.-зти- превращают в диметилацетамид и ацетинил-окси -гомоандрост-ен лированием ацетангидрид-пиридином впереводят бутиллитием в соль лития З-ацетокси- Э -гомоандроста,1 б-диени взаимодействием с СО превращают -17 а-он, Это соединение с помощью бро.в 3 ,17 а-диокси-Э -гомопрегн-ен мистого магния Зр-этилендиокси-пропила-20-ин-карбоновую кислоту,и последующим ацетилированием преврат.пл. 194-19 бфС, (Ы,) = - 123. Эту шают в ЗР-ацетоксиа а(. (3,3 )-этиленкислоту в щелочном растворе катали- диоксапропил)-17 а-окси"гомоандросттически гидрируют и после подкисле- -5-ен, Кислым омылением этого этиленния получают 3-окси -гомо,24- 60 кеталя, окислением по Джонсу омылени-,.-динораоЬхола,20-диен,17 а -ем 39 ацетогруппы КСОи последующей-лактон, т.пл. 205-207 С Ы)1): -43 1 обработкой кислотой получают З-оксиПосле каталитического гидрирования - Э -гомо, 24-динораА-хола, 16 в присутствии Рс на угле в этаноле, -диен,17 а-лактонЗ.-окси -гомо24-ди- , П р и м е р 4. Аналогично приме 654- инонораА-хол-ен, 17 а-лактон, ру 2 из ЗЬ-окси- Э-гомо, 2 -динор 1612637 где пунктирная линия в полоаеинях1,2 у 6,7 и 16,17 означает одинарнуюили двойную связь, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 3 -гомостероид общей формулы где пунктирная линия16,17 имеет выаеуказанныеподвергают окислению треталюминия в условиях реакцира до соответствующего"3 -гомостероида или димедом/дйциклогексилкарбодииледующей изомеризацией полпри этом 3-кето-А - 1)-гомсоответствующего 3-кето-Ьстероида, Вя(Ь В 1 ) ь 1 СОФормамнде до соответствующ.3-кето тилсульфоксис поснногороида до-гомов диметил его 3-кето,3-дихлордиоксане до- Ъ-гомо,4 фелением уче сте ормула изобрет учения Э -гом Способ ей Формуоидов 30 И инят ники информацпри экспертиз има 1. одных 961 сПапп Заказ 3242/18 Тираж 559 ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и 113035 Иосквад.Ж-. 35 Раушская-17 асЬхола,1 б-диен,17 а-лактона получают 3-оксо- Э-гомо,24-динор- -17 аФ хола,6,16-трнен,27 а-лактон. Т.пл. 214 в 2,5 С.Пр и м е р 5. 5,0 г 3-окси-Э- -гомоас.-прегна,1 б-диен,17 а-карболактона и 9,2 г 2,3-дихлор- -5,6-дициано-бенэохинона в 100 мл диоксана кипятят 23 час с обратным холодильником при перемешивании. Затем прибавляют выше 2,0 г выше указанного бензохинона и нагревают еще 4 час. Охлаждают докомнатной температуры, отфильтровывают выпавший гидрохинон. Фильтрат пропускают через колонку заполненную 150 г окиси алю миния и элюируют примерно 2 л этилацетата. Получают 3,5 г желтой пены, пропускают через колонку, заполненную 300 г силикагеля, и элюируют смесью метиленхлорид-ацетон (99,5:0,5) Получают 1,98 г 3-оксо- Э-гомоасЬ- -прегна,4,6,1 б-тетраен,17 а-ка- болактона, точка плавления 161-3 63 С (иэ эфира). Уф-спектр;Ец 13300, Е =.9800,Е =12300. четков Н.К. и др. Химия при- .единений, И., изд. АН СССР, 94-295.