Способ получения анестетиков-пространственно изомерных бензойных эфиров 1-алкил(алкенил)-2-метил4 оксидекагидрохинолина

(и) 56 Б 63 Союз Советских Сощивлистических Республик61) Дополнитель к авт. 22) Заявлено 04.03.65 (21) 946716/13А 61 К 3/3 с присоединением заявки М 3) Приоритет осуарстеенныи комитеСовета Министров СССРао делам изобретенийи откролнй Опубликовано 15.06.77, БюллетеньДата опубликования описания 15.07.7 53) УДК 615,45:615.Л. В, Соколов, Г. С. Литвиненко и К. И, Хлу невЫ 4 Ордена Трудового Красного Знамени институт химических н АН Казахской ССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНЕСТЕТИКОВ - ПРОСТРАНСТВЕННО ИЗОМЕРНЫХ ЕНЗОЙНЫХ ЭФИРОВ 1-АЛКИЛ(АЛКЕНИЛ)-2-МЕТИЛОКСИДЕКАГИДРОХИНОЛ ИНА0 г.,нНС 1 с числом ато кил или алкенилне менее двух.учения анестетиков - прорных бензойных эфиров 1етил - 4- оксидекагидрохив том, что прострацственньл-оксидекагидрохинолин где К - амов углеродаСпособ полственцо изом(алкецил)-2 заключаетсямеры 2-мети стран-алкил юлина е цзоа, обДлительность нагреванияции зависит от конфигурацитера галоидцого алкила(аль30 творителя. при алкилироваи амина и харакенила) и от расИзобретение относится к ооласти синтеза фармакологически активных соединений, которые могут быть применены в медицине как местнообезболивающие препараты.Способ получения анестетиков - пространственно изомерпых бецзойных эфиров 1-алкпл (алкецил) -2-метил-оксидекагидрохццолина в . патентной литературе пе описан,Целью изобретения является способ получения анестетиков - пространственно изомер. ных бензойнлых эфиров 1-алкил (алкецил) -2- метил-оксидекагидрохицолина общей фор- мулы рабатывают галоидцым алкилом или алкенилом в присутствии сухого бензола или метилэтилкетона прн нагревании с последующим взаимодействием с хлористым бецзоилом. Для 5 введения алкилов(алкснилов) применяют любые известные методы алкилирования, например нагревацие с галоидным алкилом(алкенилом) в подходящем растворителе. Для связывания выделяющегося галоидводорода исполь зуют соединения основного характера, например соду илц избыток исходного вторичного амина, В последнем случае реакцию осуществляют в малополярном растворителе, таком как бензол, образующаяся галоидводородная 15 соль вторичного амина выпадает в осадок, чтооблегчает выделение продукта реакции третичного амина. После отделения осадка из бензольцого раствора амин экстрагируют разбавленной (1: 10) соляной кислотой, Соляно кислый раствор обрабатывают поташом и освободившееся основание отсасывают на воронке с пористой пластинкой или экстрагируют эфиром и перекристаллизовывают из растворителя (обычно ацетон или петролейный 25 эфиР) .5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Выход третичных аминов составляет70 - 90%.Бензоилирование трет-аминоспиртов осуществляют любым обычным методом, напримернагреванием 1 моля гидрохлорида трет-аминоспирта с 2 - 3 молями хлористого бензоиладо начала реакции (что в зависимости от пространственного строения аминоспирта наступает от 140 до 190 С) и выдерживанием приэтой температуре до ее завершения (прекращение выделения хлористого водорода). Затемреакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой с эфиром. В случае кристаллизациигидрохлорида бензойного эфира его отсасысмеси безводного этанола с диэтиловым эфиром.Если гидрохлорид бензойного эфира не выпадает или выпадает неполностью, водныйслой промывают эфиром, обрабатывают поташом, выделившийся бензойный эфир-основание экстрагируют эфиром, превращают в гидрохлорид и кристаллизуют из этанола илисмеси безводного этанола. с диэтиловым эфиром. Выход бензойных эфиров 85 - 95%.П р и м е р 1. Синтез бензойного эфира 1-иамил-метил-окси - транс - декагидрохинолина.а) Алкилирование. Раствор 25,0 г изомера2-метил - 4 - окси - транс- декагидрохинолина ст. пл. 128 С и 58,71 г нормального йодистогоамила в 500 мл сухого бензола кипятят 25 чна водяной бане в колбе, снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и механической мешалкой с затвором извазелинового масла. Выпавший гидройодидотсасывают, промывают горячим бензолом,Получают 20,74 г (94,4% от теоретического)гидройодида исходного аминоспирта с т. пл.240 в 2 С,Бензольный раствор промывают разбавленной (1: 10) соляной кислотой (300 мл). К солянокислому раствору медленно, порциямидобавляют поташ. Выпавшее при этом кристаллическое 1-и-амильное производное отсасывают на фильтре Шотта, промывают водой,высушивают и перекристаллизовывают из ацетона,Получают 15,1 г 1-н-амилр-метилр-окситранс-декагидрохинолина с т, пл. 81 - 81,5 С,выход 85%.Нейтрализация основания спиртовым раствором хлористого водорода дает с количественным выходом гидрохлорид 1-и-амилр-метилф-окси-транс-декагидрохинолина в видебесцветных кристаллов с т, пл. 140 в 1 С(высаживание эфиром из безводного этанола),б) Бензоилирование. Смесь 9,00 г полученного гидрохлорида 1-и-амилР-метил 4 Р-окси-транс-декагидрохинолина с т. пл. 140 -141 С и 13,76 г хлористого бензоила в колбе,снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, нагревают на бане изсплава Вуда со скоростью 10 С в 1 мин до185 С (начало реакции) и затем 15 мин при 185 в 1 С (до прекращения выделения хлористого водорода),К реакционной смеси прибавляют воду и избыток хлористого бензоила экстрагируют эфиром. Водный слой обрабатывают поташом, основание экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом натрия и после отгонки эфира действием спиртового раствора сухого хлористого водорода превращают в гидрохлорид.При кристаллизации из безводного этилового спирта получают 11,44 г гидрохлорида бензойного эфира 1-н- амилр-метилр-окснтранс-декагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 153 в 1 С. Выход 92,3% .По терминальной (поверхностной) анестезии препарат в 6 раз активнее применяемого в настоящее время дикаина и в 2,5 раза менее токсичен, Препарат активен в случаях непереносимости и неэффективности дикаина. П р и м е р 2. Получение бензойного эфира1-и-амила-метила-окси-транс-декагидрохинолина.а) Алкилирование. Раствор 22,0 г изомера 2 а-метила-окси - транс - декагидрохинолина с т. пл. 144 С и 25,8 г нормального йодистого амила в 360 мл метилэтилкетона нагревают на кипящей водяной бане в течение 18 ч. Выпавший гидройодид отсасывают, промывают горячим метилэтилкетоном и высушивают.Получают 17,14 г (88,8% от теоретического) гидройодида исходного аминоспирта с т. пл, 260 - 262 С.Метилэтилкетон отгоняют, остаток растворяют в 300 мл разбавленной (1: 10) соляной кислоты и обрабатывают поташом, добавляемым небольшими порциями. Выпадающее кристаллическое основание каждый раз отсасывают, промывают содой и высушивают на воздухе. После перекристаллизации сырого продукта из ацетона получают 9,6 г (61,6% от теоретического) изомера 1-и-амила-метил 4 а-окси - транс- декагидрохинолина с т. пл, 86 - 87 С.Основание растворяют в безводном этиловом спирте и подкисляют спиртовым раствором сухого хлористого водорода, Спирт с избытком хлористого водорода отгоняют, остаток пер екристаллизовывают осаждением из спирта эфиром. С количественным выходом получают гидрохлорид 1-и-амила метилаоксидекагидрохинолина с т. пл. 147 в 1 С.б) Бензоилирование. Смесь 7,0 г полученного гидрохлорида изомера 1-и-амила-метила-окси-транс-декагидрохинолина с т. пл.147 в 1 С и 7,13 г хлористого бензоила нагревают, как описано выше, при 135 - 140 С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают водой и эфиром. Выпавший кристаллический гидрохлорид отсасыва,ют, промывают водой и эфиром, высушивают и перекристаллизовывают из безводного этилового спирта.Получают 8,5 г гидрохлорида бензойного эфира 1-и-амила-метила-окси-транс-декаФормула изобретения 45 50 Составитель С. Малотина Редактор Е. Хорина Корректор Н. Аук Брахнина Текред Л. заказ 1538/1 Изд, М 524 Тираж 690 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5Сапунова, 2 Типография, пр. гидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 198 - 199 С.Из водного раствора (после промывания эфиром) путем обработки поташом, экстракции эфиром, превращения основания в гидрохлорид и кристаллизации получают дополнительно 0,36 г того же гидрохлорида, Общий выход гидрохлорида бензойного эфира 92%.Препарат по инфильтрационной анестезии в 8 раз активнее новокаина и почти в 1,5 раза менее токсичен.П р и м е р 3. Получение гидрохлорида бензойного эфира 1 - аллил - 2 Р - метил - 4 Р-окситранс-декагидрохинолина.а) Алкилирование. Раствор 25,4 г (0,16 моля) изомера 2 Р-метилР-оксидекагидрохинолина с т. пл, 128 С и 9,08 г бромистого аллила в 408 мл сухого бензола кипятят на водяной бане, как описано выше. После кипячения в течение 7,5 ч гидробромид отсасывают и промывают горячим бензолом.Получают 17,4 г (92,9% от теоретического) гидробромида исходного аминоспирта с т. пл.231 в 2 С.Бензольный раствор обрабатывают, как описано в предыдущих примерах. После пере- кристаллизации сырого продукта (14,4 г) из ацетона получают 14,0 г (89,0/о от теоретического) изомера 1- аллилр- метилР-окситранс-декагидрохинолина с т. пл. 102 - 103 С,Действием на основание спиртового раствора сухого хлористого водорода получают гидрохлорид - бесцветные толстые пластинки с т. пл. 203 - 204 С (из этанола).б) Бензоилирование, 10,1 г полученного гидрохлорида 1-аллилз-метилф-окси-транс-декагидрохинолина с т, пл. 203 в 2 С и 11,6 г хлористого бензоила нагревают, как описано выше, со скоростью 10 С в 1 мин до 142 С (начало реакции) и затем в течение 15 мин при 142 - 145 С (до прекращения выделения хлористого водорода), Охлажденную реакционную смесь обрабатывают водой и эфиром. Водный слой промывают эфиром и обрабатывают поташом. Основание экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом натрия и после удаления эфира перекристаллизовывают из петролейного эфира.Получают 11,76 г (88,7% от теоретического) бензойного эфира 1-аллилр-метилрокси-транс-декагидрохинолина в виде крупных бесцветных кристаллов с т. пл. 61 - 62 С. 5 10 15 20 25 30 35 40 Действием па основание раствора хлористого водорода в этиловом спирте с количественным выходом получают гидрохлорид бензойного эфира 1-аллилр-метилР-окси-трансдекагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т, пл. 175 в 1 С (из ацетона с эфиром).По проводниковой активности препарат не уступает сильнейшему проводниковому анестетику - совкаину, но значительно менее токсичен.Результаты фармакологических испытаний показывают высокую анестезирующую активность полученных препаратов, причем характер действия препаратов существенно зависит от пространственного расположения сложно эфирной группы: препараты с аксиальной сложноэфпрной группой имеют более выраженную поверхность анестезию, препараты с экваториальной безоксильной группой - инфильтрационную. Существенным является также пространственное расположение метила: изомеры с аксиальным метилом более активны, чем изомеры с экваториальным метилом. Изомеры с цис-сочленением циклов менее токсичны, чем с транс-сочленением, но в то же время и менее активны.Клинические испытаняи одного из пространственно изомерных бензойных эфиров - бензойного эфира 1-и-амилР-метилр-окситранс-декагидрохинолина показали его эффективность для поверхностной анестезии в офтальмологии. По фармакологической активности он близок к дикаипу, его можно употреблять в офтальмологии в сочетании с дикаином или самостоятельно. Ценным свойством его является высокая фармакологическая активность в случаях неэффективности или непереносимости дикапна. Способ получения анестетиков - пространственно изомерных бензойных эфиров 1-алкил (алкенил) - 2 - метил-оксидекагидрохинолина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что пространственные изомеры 2-метил-оксидекагидрохинолина обрабагывают галопдным алкилом или алкенилом в присутствии сухого бензола или метилэтилкетона прп нагревании с последующим взаимодействием с хлористым бензоилом.