Способ получения изохинолинов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯеь ЙАЕЕЙ 1 У Сефз Соввтсепа СюфеинестмчВсетеея Уеспублтевееударстееннва ииатетВеевте Мнннстрее СССРе делам нзебретеннйа еткрытнй 5.77, Бюллетень 1 ия описания 23,12.77 7.831.7.088,8)(72) Авторы изобретен Иностранцы Никль, Эрих Мюллер, Вольфга и Вальтер Хаарманноэеф Рох 71) Заяви ОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕ Изобретениеаэохинолинов об осится к сп ормулы 1Предлагаемый способ получения целевых соединений заключается в том, что соединение обей формулы И где Вг и Йз им1 О подвергают вэаимоде ацетил или Формулы и указанные значежяпиперазином обпее вы метил, ф где В, - водоро ок сика рбонил; йт - остаток мо сидотиоморфоли Н-К К-Ь1 б где В. - как указано выше, при 100 - 250 С,предпочтительно в присутствии акцептора кислоты в растворителе, например диметилсульфоксиде, трисдиметиламиде фосфорной кислоты, дифениловом эфире, тпюксане, диметнловом эфире гликоля, ф или в избытке исходного производного иэохинолина, при необходимости в автоклаве. В качестве акцептора кислоты применяют неорганические основания, такие, как карбонат натрия, карбонат калия или трет - бутилат калия, и третичные 25 органические основания, такие, как триэтиламит 1, тиоморф тор В, - водород,или ннтрогруппа, илиили органическимилогическими сво хлор, метил, метокси лей с неорганическимиилн пиридин, которые могут служить и раствори- илОм.Полученные целевые соединения переводят в соли с неорганическими и органическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, сер. ной, фосфорной, молочной, лимонной, винной или малеиновой,П р и м е р 1, 1 - Тиоморфолино - 3- хлоризохн полин.19,8 г (0,1 моль) 1,3дихлоризохинолина и 258 г (0,25 моль) тиоморфолина в 100 мл сухого диоксана кипятят 7 час с обратным холодильником, отсасывают гидрохлорид тиоморфолина, сгущают фильтрат, добавляют воду, отсасывают осадок, сунет и перекристаллизовывают из уксусного эфира, Выход 18,4 г (69,5%); т,пл. 133 С.Аналогичным образом получают 1 - (1 . оксидотиоморфолнно) - 3 . хлоризохинолин, т.пл. 67 - 168" С (уксусный эфир),При мер 2. 1- Тиоморфино - 3 - хлор5 - метилизохинолин.23,3 г (О,1 моль) 1,3 - дихлор - 5 - метилизохинолина и 28,3 г (0,275 моль) тиоморфолина в 110 мл сухого диоксана кипятят 4 час с обратным холодильником, упаривают, обрабатьвают остаток толуолом и водой, сушат толуольную фазу, упаривают и перекрксталлизовьвают остаток из 100 мл уксусного эфира. Выход .22,7 г (72%);т,пл. 134 -1136 С.Аналогично получают;1 - Морфолино - 3 - хлоризохииолин, т.пл. 95 - 96 С (метанол1 . Тиоморфолино - 3,5 - дихлоризохинолин, т.пл. 14 -143 С (уксусный эфир)1 - Тиоморфолино - 3,7 - дихлоризохинолин, т.пл. 124-126 С (и- пропанол)1 - Тиоморфолино - 3 - хлор - 5 фторизохино лин, т.пл. 166 - 168 С (уксусный эфир)1 . Тиоморфолино - 3 - хлор . 5 метоксиизо. хинолин, т.пл, 163 - 165 С (уксусный эфир)1 - Тиоморфолино . 3 - хлор - 5. нитроизохинолин (иэ 1,3 . дихлор. 5 - нитроизохинолина, т,пл. 163 - 165" С (уксусный эфир) .П р и м е р 3. 1Тиоморфолино3 . пиперазиноизохинолин.32,8 г (0,124 моль) 1 - тиоморфолино3- -хлоризохинолина и 69 г (0,8 моль) безводного пиперазина в 170 мл днфенилового эфира нагревают 1 бчас до 220 С иразмешивают 44 час при 170 С, охлаждают, разбавляют бензолом, основное количество пиперазина удаляют многократной промывкой водой, экстрагируют 2 н.соляной кислотой, промывают кислую фазу уксусным эфиром, сильно подщелачивают едким натром и экстрагируют продукт реакции хлороформом. После промывки, сушки и упарнвания растворяют остаток (41,4 г) в 150 мл метанола, добавляют 15 г малеиновой кислоты в 50 мл метанола и перекристаллнэовьвают сырой малеинат из 1 л кипящего метанола, Выход.с 2,5 г (42,2%); т,пл, 182-183 С (разя.); т,пл гидрохлорида 245 - 247 С (вода).Вычислеиоф%: С 5858; Н бф 08; й 13401; 87145,Сз 1 Нзьй 4043 (430,53),Найдено,%: С 58,90; Нб,30; й 12,82; В 7,32,Аналогичным образом из 1(оксидотиоморфолино) - хлоризохиналина и пипервзина вдифениловом эфире при 180 С получают малеинат1 (1 . сассндотиоморфолино)пиперазиноизохино.10 лина тпл 193 - 195 С (разл,)П р и м е р 4. 1 - Тиоморфолино - 3 пиперазнно - 5 . метилизохинолин,22,3 г (0,08 моль) 1 тиоморфолино. 3хлор-5 - метилизохинолина и 34,4 г (0,4 моль) безвод 5 ного пиперазина в 80 мл дифенилового эфира на.гревают 28 час при 190 С, дифениловый эфир иизбыток пиперазина в основном удаляют дистилляцией в вакууме, добавляют к остатку воду и 8 млконцентрированной соляной кислоты, отсасьвают20 моногндрохлорид, промьвают и сушат, Выход 29 г(4,24), 240 (4,4),В примерах 5 - 15 проводят опыт, как в при.30 мере 4.П р и м е р 5, 1 - Морфолино 3 . пиперазино.иэохинолин.1 - Морфолнно - 3 . хлоризохинолин нагреваютс пиперазином и выделяют гидрохлорид, т,пл,35 245 - 247 С (вода); выход 26%.Вычислено,%: С 60,991 Н 6,92; й 6,73; С 10,59.С 7 Н 2 эСй 40 (334,86).Найдено,%: С 60,70; Н 7,01; й 16,80; С 10.70,40 П р и м е р б, 1 -Морфолино. й-метнлпиперазиноизохинолин.1 - Морфолнно - 3 . хлориэохинолин нагреваютв й, . метнлпиперазине до 200 С. Т,пл, 130-131 С-пиперазино . 5 . хлоризохинолнн.50 1 - Тиоморфолино - 3,5 - дихлоризохинолин ипинеразин нагревают в дифениловом эфире до200 С. Т,пл, гидрохлорида 273 - 275 С (вода); выход 97%.Вычислено, %: С 25,97; Н 5,76; й 14,54; С55 18,41; 88,32,С 11 Н 22 Ст й 48 (385,38).Найдено, %: С 53,20; Н 5,69; й 14,26; С 18,25;3 8,38.П р и м е р 8. 1 - Тиоморфолнно - 3 .60 пиперазино. 7- хлор - изохинолип.557756 М М-К 1 метил, формил, ацетил этоксикарбонил;Яз - ост или 1 - оксидотиоВз - вод ток си. или нитрог щийс я тем,что или хлор, метил, месолей, о тли ча ю. щей формулы И которой Я, и Я, имеют вышеуказанные значения, одвергают взаимодействию с пипераэином общей формулы 11 7,20; С 8,20 ример 14,1- (1 карбоэтоксипипера л, формилацетил Шарганов Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. ул. Проектная 1 - Тиоморфолино . 3,7 - дихлоризохииолии и П р и и е р 15. 1(1- Оксидотиоморфолино) пипераэин нагревают в дифениловом эфире до .3- Р - метюппшеразино - 5- вяетилизохинолии. 200 С Т.пл. малеината 188-190 С (этаиол); вы(1 - Окаадотиоморфолино) - 3 - хлор . 5ход 85%. -метилизохииолии нагревают с й - метилпипераВычислено,%: С 5426 Н 5,42 й 12,06; С 5 жном, Т.пл. 181 - 183 С. 7.63; 8 6,86 Сз 1 Нзс СЬ 04 е (46493), Найдено%: С 54,60; Н 5,58; й 1232; СС 781; Формула изобретения 8 7,06,П р и м е р 9. 1- Тиоморфолино - 3- пиперази О 1, Способ получения изохинолинов Общей фор но5фторизохинолин. мулы1. Тиоморфолиио - хлор -5- фторизохинолыи нагревают 30 час с липе разином в дифениловом эфире до 200 С, Т,пл. 213 - 215 С (изопропанол)К выход 90%,15 КП р и м е р О. 1 . Гиоморфолино - 3 . -пиперазиио . 5 - метоксиизохинолин. 21 - Тиоморфолино - 3 . хлор - 5 - метоксиизохи где В, - водород, или нолии нагревают 50 час с пиперазином до 190 С в дифе ниловом эфире. Т. пл гемисулкфата 20 аток морфолина, тиоморфолииа 282 - 284 С (разл вода); выход 4%. морф олина; Вычислено,%: С 54,94; Н 6,40; И 14,24, ород, фтор С е Нз 4 ч 4 ОБ 0,5 Нз с 04 (39353), руппа, или их Найдено, %: С 54,80; Н 6,33; ч 14,05. соединение обП р и и е р 1, 1 - Тиоморфолина . 3 . С 1пипераэино . 5-нитроизохинолич.- Тиоморфолино - 3 - хлорнитроизохинолин 1 ч нагревают 5 ас с пипераэином в диоксане до 100 С. Т,пл. гидрохлорида 245 - 247 С (вода); выход 53%. 2 Вычислено, %: С 51,57; Н 5,60;17,69; Св 8908 8,О, С т НС 1,Оз Ь (395,93),Найдено, %, С 51,00; Н 5,60; й 8 8,26; П р и м е р 12.1- Морфолино - 3 . й . 35.1-1ормилпиперазиноизохинолин,. Морфолнно . 3 . хлориэохинолин нагревают где В, - как указано выше, прн 100 - 250 Сс с формилпиперазином, Т.пл. 121 - 122 С (четырех- последующим выделением целевого продукта в чарвстьй углерод-циклогексан); выход 32%. свободном виде или в виде соли. П р и м е р 13. 1 . (1. Оксидотиоморфолино)402. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что .3- И. ацетилпиперазино . 5метилиэохинолин, процесс проводят в присутствии неорганического1- (1 . Оксидотиоморфолино) . 3 . хлор 5 - или третичного органического основания. - метилиэохинолнна нагревают с- ацетилпипера- Приоритет по признакам: зипом. Т,пл. 201 - 202 С (изопропанол); выход 25.04.75 при В, - водород;45 65%. Вз - остаток тиоморфолина или 1. оксидотиоП - Оксидотиоморфолино) - морфолина;3 . И- зино - 5 - метилизохино- Вз - водород.31.01.75 при Вт - меп1 - (1 - Оксипотиоморфолино) . 3 хлор . 5 . этоксикарбонил; . метилизохинолин нагревают с- карбоэтоксипипе- Вз - Остаток морфолина;разином. Т.пл. 227 - 229 С (пропанол); выход Вз - фтор, хлор, метил, метокси- или иитрогруп%. и получении солей целевых соединений,Составитель Ф. Михаалицин Редактор Т, Техред О.Луговая Корректор А. Власенко Заказ 938/67 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и отк ркггиа13035, Москва, Ж, Раушскак вб., д. 4/5