Способ получения 3-(5нитро-1-метил2-имидазолил) триазоло(4, 3-в) пиридазинов или их солей

О ИСАН ИОБРЕТЕН И 1 п 5323 Союз ОоветокнкСоциалистически Республик ЕНТУ(31) Р 2418435.8 (33) ФРГ дарстееннын комит Совета Министров СС по делам нэобретении открытий(088.8) публиковано 15.10,76. Бюллетеньата опубликования описания 20.12,76(72) Авторы изобретен ИностранцыХерберт Бергер и Ру(ФРГ) алл оффма 71) Заявите аГмбХ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(5-НИТРО-МЕТИЛМИДАЗОЛ ИЛ)-5-ТРИАЗОЛО 4,3-Ь ПИР ИДАЗИ НОВИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение от вых 3- (5-нитро иазоло 4,3-Ь пи лученпя 3- (5-нит- триазоло 4,3-Ь снованный на пзмпп реакции, занение формулы 11 особу полученияимидазолил) - 5 формулы 1 осится к 1-метил идазинов= С - 1 Ц х где Х означает аминогрсульфонильный радикал, по действию с соединением фор 5 ппу, галоид плп двергают взаимоулы 111 метильную группу или амищенную или замещенную м радикалом.вестны производные нитроющие биологической активвые соединения формулы 1 вестными в литературе анавысокой биологической акУА- фаченпя, 1 - амикаптогруппа, А иалкоксигруппу. означать имппоатомом углерода имеет указанные зн окси- пли алкилмер ают каждый низшую А и В вместе могут лп вместе с т и с но-, ал В озна причем группу получения производныхйствием аминов с циангде Х означает ногруппу, незаме низшим алкильны В литературе из имидазола, облада ностью. Однако но по сравнению с из логами обладают тивностью,Известен способ гуанидина взапмод амидом, Предлагаемыи способ по ро-метил-имидазолил) - 8 пиридазинов формулы 1, о вестной в органической я ключается в том, что соедозначают ннтрил. Образующийся продукт подвергают взаимодействию с аммиаком, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.Реакцпонноспособная группа Х - преимущественно галоген или сульфонильная группа, например метилсульфонильная или и-толуолсульфонильная группа, Реакционноспособная группа У - преимущественно низшая алкоксиили алкилмеркаптогруппа. Процесс взаимодействия соединения формулы 11 с соединением формулы 111 проводят в органическом растворителе, например в диметнлсульфоксиде, или в смеси растворителя с водой с добавлением основания предпочтительно при повышенной температуре,Процесс взаимодействия с аммиаком проводят предпочтительно при комнатной температуре в органическом растворителе, например диоксане, или низшем спирте, или в случае необходимости в смеси с водой.Фармакологически активные соли получают путем нейтрализации свободной аминогруппы соединений формулы 1 неорганическими или органическими кислотами. Для этой цели могут быть использованы, например соляная, серная, фосфооная, бромнстоводородная, уксусная, лимонная, щавелевая, яблочная, салицпловая, малоновая, малеиновая, янтарная или алкилсульфокислоты. П р и м е р 1. Получение 3-(5-нитро-метил-имидазолил) -б -(диаминометиленамино) - 8- триазоло 4,3-Ьпиридазина.3,36 г 3- (5-Нитро-метил-имидазолил) -бхлор-триазоло 4,3-Ь пиридазина, растворенного в 30 мл днметилсульфоксида, перемешивают при температуре 70 С с 3,4 г хлорида гуанидиния. После этого добавляют 5 г мл воды, прикапывают 2,4 мл 10 н, раствора едкого натра и перемешивают еще раз в течение 1 ч при 70 С. После охлаждения и разбавления водой осажденной кристаллизат отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме. Таким образом получают 2,5 г сырого продукта, который после перекристаллизации из 25 мл диметилформамида с добавлением активироваппого угля дает 1,17 г 3-(5-нитро-метил-пмидазолил) - 6 - (диаминометиленамино)-8-триазоло 4,3-Ь пиридазина в виде желтого продукта с т, пл. 278 в 2 С (разложение).П р и м е р 2. Получение 3- (5-нитро-метил-пмпдазолил) -б- (С-амино-, С-метиламинометпленамино) -8-триазоло 4,3-Ь пнридазина.3,36 г 3- (5-нитро-метил-нмидазолил) -бхлор-триазоло 4,3-Ьпиридазина, растворенного в 30 мл диметплсульфоксида, перемешивают при температуре ОС с 4,9 г нитрата метплгуанидиния, Затем медленно прнкапывают 2,4 мл 0,1 и. раствора едкого натра, смешивают спустя 5 мпн с 6 мл воды и в течение 1 ч перемешивают при 70 С, После охлаждения разбавляют водой, отсасывают осажденный кристаллизат, промывают водой и сушат 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Я в вакууме. Полученный таким образом сырой продукт (1,63 г) перекристаллизовывают из 30 мл смеси диметилформамид: диоксан=3: 2 с добавлением активированного угля. Таким образом получают 1,03 г 3-(5-нитро-метил-имидазолил)-6-(С-амино, С-метиламинэметиленамипо) - Ь - триазоло 4,3 - Ь пиридазина в виде желтого продукта с т. пл.271 - 273 С (вспен,:ванне).П р: м е р 3. Получение 3- (5-нитро-метил-имндазолпл)-6-(С -амино, С - этиламинометиленамино) -5-трпазоло 4,3-Ь пиридазина.Аналогично примеру 2, из 3,92 г 3-(5-нитро-метил-нмидазолил) - 6 - хлор - 5 - триазоло 4,3-Ь пиридазина в 35 мл диметилсульфоксида, 5,7 г сульфата этилгуанидиния, 2,8 мл 0,1 н. раствора едкого патра и 7 мл воды в теченис 30 мин при 70 С получают 2,33 г 3-(5- нитро-метил-нмндазолил) - 6- (С-амино -С- этиламинометпленамино) -Б - триазоло 4,3- Ь пиридазина, После его перекристаллизацин нз 40 мл смеси 80 /о диметнлформамида и 20 о/о диоксана с добавлением активированного угля получают 1,63 г желтого чистого продукта с т, пл. 255 в 2 С (вспенивание.) П р и м е р 4. Получение К- (5-нитро-метил-имидазолил)- Я -триазоло 4,3-Ьпиридазин-б-ил ацетамидина. Вариант 1.2 г 3- (5-нитро-метил-имидазолил) -6-амино- триазоло 4,3 - Ьпиридазина перемешивают с 20 мл этилового эфира ортоуксусной кислоты и 10 мл ацетангидрида в течение 30 мин при температуре 130 С. После этого полученную смесь упаривают в вакууме при 70 С, остаток растворяют в 30 мл смеси изопронанол: диоксан=7: 3, смешивают с активнрованным углем, фильтруют и смешивают прозрачный фильтрат при комнатной температуре с 3 мл концентрированного водного раствора аммиака. По истечении примерно 15 мин осажденный кристаллизат отсасывают, промьпгают нзопропанолом и простым эфиром и сушат в вакууме при температуре 110 С. Получают 1,88 г Х-(5-нитро-метил-имидазолил) -Ь-триазоло 4,3- Ьпиридазин- ил ацетамидина с т. пл, 256 - 260 С (вспениванпе),Вариант 11,0,3 г 3- (5-нитро-метил-имидазолил) -6- хлор-Я-триазоло,3-Ьпиридазина перемешивают с 0,1 г хлорнда ацетамидиния в 30 мл дпметплсульфоксида и добавляют 0,3 мл триэтилампна при температуре 150 С. По истечеш.и 1 ч реакционную смесь охлаждают, смеш гвают с водой, отсасывают осажденный кристаллизат и промывают водой. Идентичность полученного после сушки сырого продукта (0,15 г) с полученным по варианту 1 соединением устанавливают с помощью масс-спектро- стрип и хроматографии, Дальнейшую очистку можно производить путем перекристаллизацни из диметилформамида,0 л 1 1СНл Составитель т. Якунина Корректор Л, Денискииа 1 едактор Л. Емельянова Заказ 2688(8 Изд.1824 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по лелям изобретений и открытий 13035, Москва, )К.35, Раушская нао., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 формула изобретенияСпособ получения 3- (5-нитро- метил - 2 имидазолил) - Я - триазоло 4,3 - Ъ 1 пиридазиновобщей формулы 1 где 7 означает ."тильную группу или аминогруппу, неза".ещенную плп замещенную пизРпР 1 м а,"п,"ь.:радикалом, РРЛРР их солей, отлч а ю щ и й .-" тем, что соединение формулы 11 где Х означает аминогруппу, галоид или сульфонильный радикал, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где Х имеет указанные значения, У означаетаминогруппу, алкокси- пли алкилмеркаптогруппу, А и В означает каждый низшую алкоксигруппу, причем А и В могут вместе озна чать пминогруппу или вместе с У и с атомомуглерода означают нитрил, в среде органического растворителя, с последующей обработкой полученного соединения формулы 1, где У означает алкоксп- илп алкплмеркаптогруп пу, аммиаком, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,