Способ получения алкиловых эфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он 1-ил-уксусной кислоты

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РОВ 4-АЛКОКСИв ПИР -УКСУСПО 11 КИСЛОТЫ ЛКИЛОВЫХ ЭФ 11-2-ОН-ИЛ) Изобретение каса еских веществ, в ч ия С, . - алкиловьг ного обес тся гетероцикстности полули бензилового Изобретение отн я к области дньс 3-пирро ацетамида, действующеголовного мозга, тения - разработка на ых приемов способа попром ежуто чных со единеих достаточно простоладающий ценнымойством. пирролин-илго на функцииЦель иэобре основе извести учения н-2 в они овых произв ной Фиров1-ил - уксу киловых э нно алкоксисной кис- 3-пирролин-онлоты общей формулы ллучения новыхний, позволяюполучить п о р дукт, обким св1.е мети сиЕрмаколо гичесПримерА, Получени хлор-меток ты,31,0 г (0,2 4-хлорацетвают с 106,0 го эфира ор ваго эфиратеновой кис 4 ового эф ол суснои1,0 мол лоты сметриме тило-алкил; Е - С, - С - которые могут быт качестве промежуто де К, - С,-С ил или бензи томуравьин ргона с пе 0 г ионооб в и кис ных В атмосФередобавляют 3 пользованы мешиванием нной смолы окси-окс родуктов тез ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НСМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(56) Р 1 ййег 1. 1 Рагно1977, 32, 602,эфиров 4-алкок си-пирролин-он- -ил-уксусной кислоты - полупродуктов для синтеза активного вещества - 4- -окси-оксипирролин-ил-ацетамнд действующего на функции головного мозга. Цель изобретения - создание нового полупродукта указанного класса. Синтез ведут реакцией метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты с С-триалкиловым эфиром ортомуравьиной кислоты с последующей обработкой полученного продукта сначала 10-207-ным водным аммиаком при 60 о80 С, а затем С -алкиловым или бензиловым эфиром 2-бром-уксусной кислоты в присутствии гидрида щелочометалла при 0-50 С. Эти условияи еч ива ют высок ий выход целе во го продукта (до 92 ь). 1 табл.Амберлита 15, Реакционная температуора поднимается (40 С) с бурным выделением газа, Смесь перемешивают втечение 5 ч, после чего тонкослойнаяхроматограмма показывает отсутствиеисходного вещества. Затем фильтрациейотделяют массу от ионаобменной смолыи перегоняют ее в вакууме водоструйного насоса, К дистилляту добавляют1, 0 г моногидрата р-толуолсульфокисолоты и медленно нагревают до 150 С сотгонкой метанола, Реакционную массузатем перегоняют под вакуумом нодоструйного насоса.Получают 24,7 г бесцветной жидкости с т. кип. 93 С.ЯМР-спектр (СПС 1 ) 8 : 5,16 (с,1 Н); 4,67 (с, 2 Н); 3973 (сф 6 Н)ФВыход 75%.Б. Получение 4-метокси-пирролин-она,К 32,9 г (0,2 моль) метилавогоэфира 4-хлор-метоксиЕ-бутеновойкислоты добавляют 82,0 г (1,2 моль)25%-ного водного раствора ИН и синтенсивным перемешиванием нагреваютдо 80 С, Массу перемешивают еще 1 ч,после чего ей дают остыть до комнатной температуры, Водный раствор экстрагируют 4 раза метилейхлоридом (по200,0 мл). После высушивания органической фазы сульфатом натрия отфильтровывают и упаривают. Остаток в горячем состоянии перекристаллизавываютиз 120, 0 мл толуола.Получают 16,9 г белого кристаллического продукта с т.пл, 132-133 С.ЯМР-спектр (СРС 1) 8 : 6,92 (ши"ракий с, 1 Н); 5,07 (с, 1 Н)1 3,93(с, 2 Н); 382 (с, ЗН),Выход 74,8%.В. Получение этилового эфира-метокси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты.11,3 г (0,1 моль) 4-метокси-пирролин-она и 24, 2 г (0,137 моль)этилового эфира бром-уксусной кислоты (95%-ной) взвешивают в 1500 млсацетонитрила, При 0 С к взвеси добавляют 4,1 г (0,137 моль) 80%-ногогидрида натрия. Затем реакционномураствору дают нагреться до комнатной температуры, после чего его перемешивают 90 мин. После упариваниярастворителя взвешивают остаток в150,0 мл ледяной воды и взвесь 4 ра.за экстрагируют метиленхлоридам (по400,0 мл), После обычной переработки к указанному остатку добавляют100,0 мл петролейного эфира (50-70 С)и смесь в течение ночи хранят в холодильнике, Выкристаллизовавшийся продукт собирают на нутче и высушиваютпод высоким вакуумом. Получают 19,6 гжелтоватого продукта с т.пл. 55-58 С.Выход 98,5%.ЯМР-спектр (СПС 1) 8: 5,11 (с,1 Н); 4,69 (кв, Т = 7,0 Гц, 2 Н); 4,66(0,02 коль) концентрированной сернойкислоты, Потом массу перемешивают25 5 ч при комнатной температуре, послечего отгоняют летучие продукты подвакуумом 25 мбар. Остаток нагревают2,5 ч при 125 С и 100 мбар. За этавремя отганяется 10,5 г метанола,Остаток в течение 1,75 ч при 64-68 Спо каплям добавляют к раствору1456 г (17%-ного) концентрированно-го раствора ИНз в 83,7 г ледянойводы.По завершении добавления реакционный раствор перемешивают 45 минопри 65 С, Затем его охлаждают докомнатной температуры и экстрагируютнепрерывно (12 ч) 300 мл метиленхларида. Метиленхлоридный раствор высушивают сульфатом натрия и отфильтровывают. После выпаривания растворапод вакуумом перекристаллизавываюткристаллический остаток на 150 млтолуала в горячем состоянии.Получают 40,8 г белого кристаллического продукта с т,пл. 130-132 С(содержание (ГХ) 99,0%). Это соответствует выходу 87,4%,Б, Получение этилового эфира 4- -метакси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты.4, 27 г 4-метокси-пирралин-она и 8,30 г этилового эфира бром-уксусной кислоты растворяют в 50 мл димеотилформамида, При О С в течение 20 мин с хорошим перемешиванием и в атмосфере аргона к раствору тремя468412 г.Взаимодействие ГидридВыход в с эфиром бром-щелочного последней -уксусной кис- металла стадии, лоты при темОпературе, С Взаимодействиес аммиаком Пример Концен- Темпетрация, ратура, % С 7.8 9 88, 1 992,4 60 80 65 20 0 5010 20 17 ИаНКНМаН порциями добавляют 1,41 г гидридана трия.После реакционного периода вО90 мин при 0 С к массе добавляют раз 5бавленную соляную кислоту до установления нейтральной реакции. Затем упаривают растворитель под вакуумом,Остаток растворяют в 50 мл ледянойводы и экстрагируют 2 раза метиленхлоридом (по 50 мл). Органическуюфазу высушивают сульфатом натрия иупаривают в ротационном испарителепод вакуумом. Остаток медленно выкристаллизовывается при комнатной 15температуре. Получают 8,0 г продуктас т.пл. 54-56.С с содержанием соглас,оно ГХ 90, 8%, Это соответствует 7, 26 г100%-ного продукта и выходу 97,4%.П р и м е р 3. Получение метилового эфира 4-метокси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты,Аналогичным образом, исходя из4-метокси-пирролин-она и метило -вого эфира бром-уксусной кислоты в 25диметилформамиде, получают с гидридомонатрия при 0 С метиловый эфир 4-метокси-пирролин-он-ил-уксуснойкислоты с выходом 92% и т.пл. 1041 Об С. ЗОП р и м е р 4. Получение бензилового эфира 4-метокси-пирролин-он- ил-уксусной кислоты.Аналогичным образом, исходя избензилового эфира бром-уксусной кис 35лоты в ацетонитриле, получают с гидо,ридом натрия при О С бензиловьгй эфир4-метокси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты с выходом 95% и т.пл.129130 С.40П р и м е р 5, Аналогично примеру 2 А, используя вместо триэтиловогоэфира ортомуравьиной кислоты триметиловый эфир ортомуравьиной кислоты,получают 4-этокси-перроле:е - 2-ое 1с выходом 77%, т.пл. 151 - 152Н-ЯМР-спектр (СЭС 1, ЗОО МГц)е: 6,64 (бр.с,Н) . 5, 04 (с, П);4, 03 (кв, 2 Н); 3, 92 (с, 2 Н); 1,4-2-он-ил-уксусной кислотье,Выход 91,7%,оТ.пл. 25 С, т,к;ее,. 135-ЗЬ С,Б таблице приведены .1 угие параметры, поученньее при проведене опьетов аналогично примерам 2 А е 6, Формула изобретенияСпособ получения алкиловьх эфир:.в 4-алкокси- пирроли ан- в ;.л-уксусной кислоты обеей формулы где ,. - С -С-алкин;Е - С,-С -алкил или бензил О т Л Е Ч а Ю Ц Г й С Я тЕМ, что метиловый эфир 4-хлорацет- уксусной кислоты подвергаю; взаимодействию в кислой среде с (С-С )-триалкиловюм эоеиром Ортомурлвьие:ОЙ кисло"ье Геолу ченный при этом метезловьей эфир 4-хлор-(С -С)-апкоксиЕ-бутеновой кислоты Обрабатьевают при 60- 80 С 1 0 20% ееым водным раствОром аммиака, с получением 4- (С -С,., ) -алкОкси 3 пирролехн с. сетаа затем (С С 4)алкиловьеее или бензиловым эфиром 2-бром-уксусной кислотыри ОС в присутствии гидрида щелоче.ого металла.