Способ получения (4а, 5, 9 )-и (4а, 5, 9 )1, 3, 4, 4а, 5, 9 гексагидро-5-фенил2н-индено-1, 2-спиридинов

Союз Советских Социалисти 54 еских Республик(51) М, Кл.С 07 Р 221/18 судорстоенный комитетсвета Миниотроо СССРо долам иэобретонийи открытийо 25,03.76 Бюллетень11 Дата опубликования описания 10,05.76 72) Авторы иаобрет ель Бастиаи и Фульвио Гаднен ) Иностра нтои Эбиетер, Жаи-ЬЬЕв(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4 ОИ 9581 992811 )-и (4 аЫ 955 Р 992115)- 5,23 ь,4,4 а,5,9 Е.ГЕКСАГЕЕ 290 5 ФЕНИН 2 Н ЕВНЕЩЬ 5,2 5.ЙИЕЕИДИНОВ агается способ получения новых ттроизводидинового ряда, которые могут найти чри. в фармацевтической промышленности. ьзование известнои в органической химии циклизации с помощью полифосфорнои применительно к соединениям пиридино.дало возможность получить (4 а 25, 9 ЬЯ).и(4 аМЯ, 52 Р, 9 Ьк 5)1,3,494 а, 5, гидро-фенил.2 Н индено 11, 2- с ) .пирищей формулы 1 10 Предл ных пир мене иие Испо реакцииключается в том, что сое редлагаемыи спосо е общей формулкислотьвого ряда 5 5 И 9 -гекса ,дины об ют цикл 1 с после предю илн, бром,Ж е смеси )-и (4 ьные изо едены в где 5 Г, и "а обозначают водород или Гставляет собой водород, низшую алкильнуалкенильную группу, а К обозначает хлофтор нли низшую алкнльную группу,подверганой кислотдукта в внд5 Я, 968на их отделтабл, 1 прив меют укаэанные значения, изации с помощью полифосфордующим выделением целевого проМожио разделить смесь (4 а 145,42 45, 5 Я, 9 60 Ь ) -соединениймеры известными приемами. В ыделенные изомеры.58819 О Положение атомов водорода ОБОзрр.ав 1 ЖНИЕ( 4 ой, 135, 9 Б ЙЗ,) Реакцию циклизации проводят в данном случае ;,в инертном при реакционных условиях растворителе, например в циклическом.утлеводородев таком как1 б ,бензол, толуол, ксилол или тетраг 1 ин, при темпера ту. ре примерно 80- 150 оС в течение 0,5 - 24 час.Предлагаемым способом получают смеси изомеров, причем в зависимости от заместителей преоблад ю (4 оЛ 5, ЛР, 9 Ы Р )- ли (4 к 9 в 58 к, Мы )- изомеры.Пр и мер 1. (4 аРЬ, 5 Я, 9 ЬЫ )-7.Хлор.р 1,- хлорфенил, 3, 4, 4 а, 5, Й-гексагидро. метилН- нндено, 2- С-пириднь;.К 800 г подогретой до 110 С полифосфорной ки. д 15 слоты прибавляют порциями 100 г 4- (и. -хлор- С оксибензил).3-,и .хлорфенил-метилпиперидина в течение 15 мин. Затем перемешивают реакционную смесь 8 час при той же самой температуре и при перемешивании выливают ее далее в смесь 3 кг льда и 1500 мл метиленхлорида. После этого нейтрализуютсмесь концентрированным натровым щелоком, от. деляют органичзскую фазу н, взбалтывая, извлекают водную фазу еще три раза, употребляя по 1000 мл метиленхлорида, Промывают органические экстракты водой, сушат их над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Перего няют маслянистый остаток в высоком вакууме, при-, чем главная фракция превращается в масло при 195- . 200 оС/ 0,01 ммрт, ст.Кристаллическая часть, полученная из ацетонитрила, представляет, собой смесь изомеров с т. пл.95-110 С. С помощью фумаровой кислоты в зтаноле получают из нее фумарат с т. пл. 224. 225 оС, Рас пределением этой соли между простым диэтиловым эфиром н 2 Н. иатровым, щелоком, высушиванием 46эфирной фазы над сульфатом магния и удалением растворителя получают названное соединение, кото. рое плавится при 112 - 114 С после перекрнсталлизаоции из Н"гексана.П р и м е р 2. (4 о Р 5, 5 511, 9 И 5 ).7.Хлорр 2 . 6 О хлорфенил.1, 3, 4, 4 о, 5, 9 о гексагидро-метилН- индвно.11, 2 Д ивридин.Получают указанное соединение аналогично при. меру 1. После отделения фумарата полностью сгущают маточный раствор фумарата при пониженном дав ленин н распределяют остаток между простым диэтиловым эфиром и 2 н.натровым щелоком. После высушивания и с; ушения эфирной фазы перекристалли. зовывают остаток из н-гексана, причем получают (4 а 25, 551, 9523 )-7-хлор 5 12.хлорфенил.1, 3, 4, 0 во412, 5, Й-гексагидро-метилфндено, М 1 пиривдин с т. пл, 122 - 125 С.П р и м е р 3, (41: В, 5 Я, 9 Й 1 д ) -2,7-Диметил. 1,.в, 4 ва, 1, о 1 ггвновгидро о в вонид 2 Н иннино 1,2-6 пирндин.К 280 г подогретой до 100 оС полифосфорной кислоты прибавляют в течение 5 мин 35 г 4-окси жметилбензил).1. метил 3-п . толилпиперидина. Затемперемешивают реакционную смесь 30 мин при 130 Си выливают в 200 г льда, Затем доводят ее 5 Н,иатровым щелоком до щелочной реакшш и, взбалтывая,зкстрагируют трн раза 400 мл простого днэтиловогоэфира. После промывания водой сушат над сульфатоммагния, отгоняют растворитель и перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме. Названное соддинение перегоняется нрп 165 - 170 оС / 0,1 мм рт, ст.Полученное из ацетонитрила кристаллическое соединение плавится при 106107 оС.Пример 4. (4 а 1 в 2, 5 Я,96118 )-7 Фтор-И,фторфенил 1, 3, 4, 4 а, 5,9 в-гексагидро.метил Н индено. 1, 2- с 1 пиридин,Исходя из 4- ( и . фтор--оксибензил). 3- й 1 -фторфенил 1-метилпиперидина получают по примеру 1 по.еле перегонки в высоком вакууме смесь (4 И, 5 М,9 Р 8 ,-и (4 ок 5,551 д,9 ЬЯК ).изомеров ст. кип,155 оС/0,01 ммрт, ст,Указанный в заголовке изомер изолируют следую.щим образом, 26,3 г упомянутой смеси растворяют с13,8 г бензосульфоновой кислоты в 78 мл этанола иприбавляют 78 мл простого эфира к раствору, причем выкристаллизовывается бензолсульфонат с т 1 ил 1110. 120 оС. Распределяют последний между простымэфиром и 1 Н, натровым щелоком, промывают эфирный экстракт водой, сушат иад сульфатом магния иконцентрируют поли остью, Поглощают маслянистыйостаток Н -гексаном, при охлаждении выкристалли.зовывается указанное соединение как чистын изомерс т. пл. 103. 105 оС,Приме р 5. (4 аРЬ, 55 Р,9 БЯ )-7-Фтор 5-М .фторфенил, ЗА 4 а в 5, 9 -гексагидро-метилНиндено, 2. с 1-лиридии.Получают указ; иное соединение аналогично примеру 4. После отделения беизг 1 лсульфоната с т. пл.110120"С полностью сгущают фйльтрат при пони.женном давлекии, Расиределяют масчянистый остаток между простым эфиром и 1 Н. натровым щелоком, сушатэфирный экстракт над сульфатом магнияи концентрируют полиост 1 ю. Маслянистый ос гаток,,мм рт. ст, Соедиформе иэ мети120 оС,К раствору 104 г 4-и-хлорбензоил: 3- и .хлорфе. нил-метилпиперидина в 700 мл этанола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 22 г боргцдрида натрия и 3,5 г едкого натра в 70 мл воды так, чтобы внутренняя температура не подняласьвыше ,40 оС. Перемешивают реакционную смесь 2 час при 40 оС и 3 час при 70 С и после прибавления по кап.лям 100 мл метанола выдерживают ее еще 30 мин нри 70 С Затем сгущают реакционную массу при пониженном давлении досуха и распределяют остаток между 1000 мл воды и 1000 мл метиленхлорида, Отделяют органическую фазу и, взбалтывая, извлекают водную фазу еще два раза с помощью 500 мл метиленхлорида. Сушат соединенные экстракты метиленхлорида над сульфатом магния, отгоняют растворитель при пониженном давлении и маслянистый остаток - сырой 4- ( и . хлор- К . оксибензил) -3.и -хлорфенил.метилниперидин - перекристаллиэовывавт из ацетона, т. пл. 140. 142"С,Аналогично примеру 6 получают также соедине. ния,привеченные в табл. 2. т.е 14 г основания, растворяют с 4,5 г малеиновойкислоты в 35 мл этанолапричем выкристаллизовывается при охлаждении гидрагенмалеинат с т. пл. 163.185 С, Распределяют последний между хлороформоми 1 Н, натровым щелоком, сушат экстракт хлорофор., мка над сульфатом магния и сгущают при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в90 %.ном спирте, причем нри охлаждении выкристал.лизовывается свободное от изомеров указанное соединение с т. пл. 120 оС,П р и м е р 6, 4- (и Хлор. Я.оксиб:нзил)-3хлорфенил.1.метилпиперидин.73 Г магния заливают абсолютным тетрагщфофураном и травят несколькими кристаллами йода, За.тем прибавлявт по каплям раствор 574 г И .хлорбромбензола и 1200 мл абсолютного тетрагидрофу.рана так быстро, чтобы реакция продолжалась, Далее кипятят реакциснную смесь еще 1,5 час с обрат.ным холодильникомпри температуре кипения прибавляют к образовавшемуся реактиву Гриньяра расэтвор 169 г сложного этилового эфира 1, 2, 36 тетра.гидро-метилизоникотиновой кислоты в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого нагревают реакционную смесь еще 75 мин с обратным холодильником, затем охлаждают ее да 10 С и при переомешивании прибавляют ее к смеси 420 г хлорида амЯмония, 1000 мл воды, 1000 г льда и 1000 мл метилен.хлорида. Отделяют органическую фазу и, взбалтывая,извлекают водную фазу еще три раза с помощью500 мл метиленхлорида, Промывают соединенныеЯорганические фазы водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давле.иии, Перегоняют маслянистый остаток в высокомвакууме, причем 4-и хлорбензаил- и -хлорфещл 1. метилпиперидин перегоняется при 220-230 оС/0,06нение, полученное в кристаллическойленхлорида/пентана, имеет т. пл. 118Таблица 2. 1 емпература плавления, С 120 123 133. 135 Метил 1 МетилМетил Фтор формула из етенияСпособ получения (44 эЯ5 Я,9 Иб ) 1,3,4,4 о,5,9, 2 И-индено.1, 2. Г 1-пиридин водород или 21 водороенильная группа;, Ра .цая алкильная группа,ем, что соединение общей иимеют указанные значения, вергают циклизации с помощью полифосфорслоты с последующим выделением целевого та в виде смесй или разделяют смесь (4 а 115 9 ЛЬ )-и (4 о 16, 5 Р, 9 ьхэ )-соединений тдельные изомеры известными приемами. под иой ки продук Приоритет по и08.04.69 при Р. ииэцнильная группа, 11 хлоалкильиая группа;м 05,69 при Р и водор где 9 г и 2 обозначают низшая алкильная или алк хлор, бром, фтор или низ отличающийся фомулы 2.