309516

309516 ОПИСАНИЕИ 306 РЕ ТЕНИ ЯК ПАТЕНТУ Союз Соеетски Социалистически РеслублиЗависимый от патента68 ( 1272981/2,3-4) ПК С 07 с 53 явлено 2 Приоритет 02.11.1967,70798/1967, Япония Опубликовано 09.Ч 11.1971. Бюллетень22 Дата опубликования описания 20.1 Х.1971 УДК 547,8,07(088.8 Авторыизобретен Иностранцы Инаба, Тадаси Ок иро Ямамото, Иза и Цуеси Кобаясимото, Тосиюки у Маруяма, К Хисао Ямамото, Сигех Кикуо Исизуми, Мис рохаси,о Мори Иностранная фир Сумитомо Кемикал Каявитель Лтдл СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИ Изобретение моженение в фармацевтич ирокое примеышленности. наити кой пр Известен способ бензодиазепина общизводных лучения формулы СН - С1 О л, имею- лоалкилтомов; где Й, - водород, галоген, нитрогруппа и д К, - водород, низший алкил и др. том, что 2-аминомее общей формулы Способ заключаетсятилиндольные произв 2-амино- лилглици- обензофеисутствии межуточсле этого Целевые емами. Способ заключается в том, что из бензофенона и хлорангидрида фта дина получают 2-фталилглициламин нон. Последний нагревают в пр гидразингидрата. Полученные про ные продукты непосредственно по подвергают щелочному гидролизу, продукты выделяют известными при 25 С целью упрощения технологического проесса предлагается способ получения произодных бензодиазепина общей формулы азанные выше значе ляющим агентом, на ой, озоном, перекисью одят при комнатной де Х, К 1 и Кг имеют у ия, обрабатывают оки ример хромовой кислот одорода. Реакцию про Комитет оо делам изобретений и открыт лри Совете Министро СССРгде Х - атом галогена;К - атом водорода, низший ал щий 1 - 3 углеродных атома, или ц метил, имеющий 4 - 7 углеродныхК 2 - атом водорода или галогена5101520 температуре в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта известными приемами. П р и м е р 1. К раствору 3 г хромового ангидрида в 3 мл воды постепенно добавляют раствор 2,9 г 2-аминометил-хлор- (о-хлорфенил)-индола в 20 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 26 час, В реакционную смесь добавляют 10 мл воды, затем 50 мл 28 О/о-ного раствора гидроокиси аммония при перемешивании и охлаждении. Смесь экстрагируют хлороформом, органический слой отделяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле. Получают 7-хлор- (о-хлорфенил)-1,3-дигидро -2 Н,4-бензодиазепин-он с т. пл. 199 - 201 С. П р и м е р 2. К раствору 40 г хромового ангидрида в 30 мл воды постепенно добавляют суспензию 40 г 2-аминометил-хлор- (офторфенил) -индолхлоргидрата в 400 мл уксусной кислоты при температуре 15 - 20 С, Смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь, а затем добавляют 850 мл 28%-ного раствора гидроокиси аммония, 850 мл воды и 700 мл хлористого метилена при перемешивании и охлаждении.Водный слой отделяют и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с бензолом, затем фильтруют, промывают бензолом и сушат. В результате получают 18 г сырого продукта, который перекристаллизовывают и получают 4,5 г 7-хлор-(о-фторфенил) - 1,3 - дигидро - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин-она хлоргидрата с т. пл, 205 С (разложение). П р и м е р 3. Раствор 3 г хромового ангидрида в 3 мл воды постепенно добавляют к суспензии 3,6 г 1-циклопропилметил-амино- (о - фторфенил) -5 - хлориндолхлоргидра га при температуре ниже 25 С. После перемешивания при комнатной температуре всю ночь реакционную смесь выливают в ледяную воду, подщелачивают водным раствором гидро- окиси аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат сульфатом натрия, и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически, Получают 1-циклопропилметил- (офторфенил) -7-хлор - 1,3 - дигидроН,4-бензодиазепин-он. Ультрафиолетовый спектр поглощения Х,н,. 229,314 тр, Инфракрасный спектр поглощения кв,.", 3080, 1670 см-.Найдено, /,: С 61,42; Н 4,58; Х 8,04.С 9 Н Х,ОС 1 Р.Вычислено, %: С 61,57; Н 4,70; И 8,17. Пример 4. Раствор 60 г хромового ангидрида в 40 мл воды постепенно добавляют 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4к суспензии 60 г 2-аминометил-метил-хлор-(о-фторфенил)-индолхлоргидрата в 600 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. К реакционной смеси добавляют 1,1 л эфира и 1 л воды, а затем 800 мл 28%-ного раствора гидроокиси аммония небольшими порциями. Эфирный слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток (51,8 г) растворяют в 100 мл этанола, и в раствор добавляют 20 О/о-ный раствор этилового спирта, насыщенного хлористым водородом. Смесь охлаждают. Осадок собирают путем фильтрации. Получают 46,5 г 1-метил-хлор- (о-фторфенил) - 1,3 - дигидро Н,4-бензодиазепин-он хлоргидрата с т, пл.218 С (разложение). После перекристаллизации из этанола т. пл. 218,5 - 219 С (разложение),Найдено, /о: С 56,72; Х 8,13.С 6 НХОС 1 Е НС 1. Вычислено, %: С 56,65; Х 8,26.Аналогичным образом получены следующие соединения:5- (о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 2 Н,4-бензодиазепин-он;5- (о-фторфенил) - 1,3 - дигидро - 2 Н,4-бензодиазепин-он;5- (о-хлорфенил) - 7 - хлор,3-дигидроН,4- бензодиазепин-он;5- (о-фторфенил) - 7-хлор,3 - дигидроН,4- бензодиазепин-он;5- (о-бромфенил) -7-хлор - 1,3-дигидроН,4- бензодиазепин-он;5- (о-хлорфенил) - 7 - хлор,3-дигидроН,4- бензодиазепин-он;5-(р-хлорфенил) -7-бром,3 - дигидроН,4- бензодиазепин-он;1-метил-(о-хлорфенил) -7- хлор -1,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-метил - 5 -(о-фторфенил) - 7-хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-метил- (о-фторфенил) -7-бром,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-этил- (о-фторфенил) -7 - хлор,3-дигидро Н,4-бензодиазепин-он;1-пропил- (о-фторфенил) - 7-хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-циклопропилметил - 5 - (о-фторфенил) - 1,3- дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-циклопропилметил - 5 - (о - хлорфенил)-1,3- дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-циклопропилметил - 5-(о- фторфенил) -7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-циклопентилметил - 5 - (о - фторфенил) - 7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-циклопропилметил - 5 - (о - хлорфенил) - 7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1 - циклопропилметил - 5-(о - фторфенил) -9- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1- циклопропилметил - 5 - (о - фторфенил) - 7- бром,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-циклобутилметил -5-(о-фторфенил)-7-хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;309516 К, - водород, низший алкильный радикал,содержащий 1 - 3 углеродных атомов или циклоалкил метил ьный радикал, содержащий4 - 7 углеродных атомов;5 Кг - водород или галоид,отличающийся тем, что, с целью упрощенияпроцесса, производные 2-аминометплиндолаобщей формулы Предмет изобретения 10 де Х, К ия, обр ример х одород ого пр х - галоид Составитель Л. Малышева Редактор Н. Вирко Техред Л. Л. Евдонов Корректор Н. РождественскаяЗаказ 2520/14 Изд,1065 Тираж 473 ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при СМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписноете Министров СССР ипография, пр. Сапунова, 2 1- циклопентилметил - 5 - (о - фторфенил) - 7- бром,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-циклогексилметил - 5 - (о - фторфенил) - 7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы и Кг имеют абатывают ок ромовой кислс последую д кта известн указанные выше значеисляющим агентом, наотой, озоном, перекисью щим выделением целеымп приемами,