Способ получения замещенных цитозинов

(5 л.з С 070 239/20 присоединением за сударственный комитет вета Министров СССР ритет(088.8) уоликовао о делам изобретений и открытий Дата опубликования описания 20,07.76В. С, Резник, В. С. Бакулин и Ю, С. Швецов Ордена Трудового Красного Знамени институторганической и физической химии им, А. Е. Арбузо(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЯт-ЗАМЕЩЕНН ИТОЗИНОВ дом полученияей формуший алкил, то-(н-ди тилфосК - низ утил; Кз - ат низший с атом иновый ющийс соль п ы 11 фоно) -бК 4 иК 4вместепиперазза ключариевуюформул ом водорода, низший алкил, фепил, причем ом азота могут обра цикл, замещенный я в том, что безвод роизводного урацила алкил; Кз и К 4 зовывать толилом, ную нат- общей 0 1 2 1Изобретение относится к новому способуполучения М,Х 7-замещенных цитозинов, которые могут найти применение в медицине вкачестве биологически активных соединений.Известен способ получения И,М,-замещенных цитозипов путем взаимодействия серебряной соли 1-алкилурацнла с галоидизоалкилом. Полученный 2-оксо-алкил-алкокси,2-дигидропиримидин выделяют, а затем обрабатывают соответствующим амином, 10Кроме того, известен способ полученияХМ 7-замещенных цитозинов путем избирательного аминирования М,-замещенных урацилов трис(фениламидо) фосфатом или трис(диметиламидо) фосфатом. 15Недостатками известных способов является двухстадий ность процесса, использованиетруднодоступного исходного соединениясеребряной соли 1-алкилурацила, ограниченная возможность получения широкого круга 20МХ,-замещенных цитозинов (получаюттолько Хт.диметил, фенил замещенные цитозины) в силу избирательности условий проведения процесса,Предлагаемый способ позволяет устранить 25вышеуказанные недостатки путем проведенияпроцесса в одну стадию, использованияМа-солей 1-замещенных урацилов, соответствующих аминов, дифенилхлорфосфата и получать как известные, так и новые соединения, которые составляют большую часть предлагаемых соединении, с вь85%, аналитически чистые.Описывается новый способММт-замешенных цитозипов общлы 1;"зН - К 40 45 50 55 60 55 где К и Кз имеют вышеуказанные значения,подвергают последовательному взаимодей. ствию с дифенилхлорфосфатом в апротонном растворителе при температуре кипения последнего, а затем с амином общей формулы П 1 где Йз и К 4 имеют вышеуказанные значения,с последующим выделением целевого продукта известным приемом.В качестве апротопного растворителя используют обычно М-ксилол, хлорбензол, метоксибензол,П р и м е р 1. 1,6-диметил-Хг-фенилцитозин. А) К перемешиваемой взвеси 4,35 г сухой Ка-соли 1,б-диметилурацила и 250 мл абс. М-ксилола прибавляют 7,2 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139"С) в течение 4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы реакционной массы).Реакционную массу охлаждают до 20 - 25 С, добавляют 2,5 г безводного анилина и перемешивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и оставшееся вязкое масло обрабатывают 50 мл 20%-ного водного раствора КОН. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат и перекристаллизовывают из воды, Получают 4,98 г (86,5% от теоретического) 1,б-диметил-Л,-фенилцитозина с т. пл. 299 - 300 С.Анализ, %:Найдено: С 67,45, Гц 20,07; Н 6,15Вычислено для СНзОХз. С 67,00; Н 6,05; М 19,57.УФ-спектр: Хмакс (0,1 КНС 1) - 294 им. ИК-спектр (взвесь в вазелиновом масле): 3130 - 3320 см -(ъмн); 1630 - 1650 см -(с=о).Б) К перемешиваемой взвеси 5,0 г сухой Ка-соли 1,6-диметилурацила в 100 мл абс. хлорбензола прибавляют 8,3 г - дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (130 - 131 С) в течение 4 час. Затем реакционную массу охлаждают до 40 С, добавляют 30 г безводного анилина и перемешивают 0,5 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и оставшееся масло обрабатывают, как указано в методике А, Выход 1,б-диметил-фенилцитозина - 4,65 г (81% от теоретического).В) К перемешиваемой взвеси 5,0 г сухой Ха-соли 1,6-диметилурацила в 150 мл абс. метоксибензола прибавляют 8,3 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении 10 15 20 25 30 35(145 С) в течение 2 час. Затем реакционную массу охлаждают до 15 С, добавляют 3,0 г безводного анилина и перемешивают 1,5 час при температуре 15 - 20 С. Затем массу обрабатывают, как указано в методике А, и получают 4,2 г 1,6-диметил-Х,-фенилцитозина (73% от теоретического). Примерзип.К перемешиваемой взвеси 5,8 г сухой Ха-соли 1,6-диметилурацила в 200 мл абс. М-ксилола прибавляют 9,6 г дифенилхлорфосфата и смесь кипятят (139 С) в течение 4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы). Реакционную массу охлаждают до 20 - 25 С, добавляют 5,4 г (210%-ный избыток против теоретического) безводного диэтиламина, Через 30 мин массу фильтруют, Фильтрат упаривают в вакууме, оставшийся осадок перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира. Получают 4,85 г (70% от теоретического) 1,б-диметил-Х-диэтилцитозина с т. пл. 142 в 1 С.Анализ, %:найдено: С 61,57; Н 8,70; К 22,20;вычислено для СоНпХзО: С 61,50; Н 8,72; М 21,48.УФ-спектр: Хак, (0,1 1 ЧНС 1) - 289 нм.ИК-спектр (взвесь в вазелиновом масле): 1620 - 1640 см -(мс=о), колебания в области 3100 - 3600 см -(х - н) отсутствуют.При м ер 3. 1-ь-(н-дибутилфосфоно) бутил -Х-фенилцитозин. 2. 1,6-диметил-Х,-диэтилцитоСБН 51 К Х-(СНЕ)4 Р(0)(ОС 4 Н 9 НЕ К перемешиваемой взвеси 1,59 г сухой Ма-соли 1-со-(и-дибутилфосфоно)бутилурацила в 300 мл абс. М-ксилола прибавляют 1,11 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139 С) в течение 3 час (до нейтральной рН водного раствора пробы), Реакционную массу охлаждают до 25 С, добавляют 0,38 г безводного анилина и перемешивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, оставшееся густое масло обрабатывают водным КОН и смесь сразу же экстрагируют бензолом. Бензольные экстракты сушат безводным Яаз 804, фильтруют, упаривают в вакууме и получают 1,25 г (69,06% от теоретического) 1-а-(н-дибутил. фосфоно) бутил-Му-фенилцитозина в виде густого масла.Анализ, %:найдено: К 9,87; Р 7,07;вычислено длЯ СзНз 4 Хз 04 Р: Х 9,66; Р 7,13.УФ-спектр: Хак, (0,1 ИНС 1 295 нм.ИК-спектр (капля между пластинами КВг): 1680 см -(с=о); 1240 см -(ч=о);1005, 1025, 1070 см- (Р - О - А 1 К),б 04799 сн,Лч лфосалкил, оз-(и-дибут водорода, низший ал кил, феннл, причем Е азота могут образов кл, замещенный тол я тем, что безводную изводного урацила ил,н Е.ыватьилом,натбщей 25 где К 4 и К ния, подверг ствию с днф растворителе ледного, а з лы 111 еуказанные зпачетельно взаимодейтом в апротонном уре кипения пособщей формуимеют вышют последованнлхлорфосфапри температтем с амином й 3и-мТ 4 8,00; ачеасле): бласти ево тавитель Т. АрхиповаТехред М, Семенов Корректор Л. Брахнин сдактор Е, Шепел аказ 1776/19 Изд.1136 Тираж 575 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СС по делам изобретений п открытий 113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 45веси 11,6 г сухой ла в 300 мл абс.9,2 г дифенилхлорают при кипении (до нейтральной рНРеакционную масдобавляют 12,2 гперемешивают в температуре. Затем ат упаривают в ваобрабатывают водразу же экстрагнруК перемешиваемой вз Ма-соли 1,6-диметилураци М-ксилола прибавляют 1 фосфата и смесь нагрев (139 С) в течение 4 час водного раствора пробы) су охлаждают до 25 С, И- (о-толил) -пиперазина течение 1 час при этой массу фильтруют, фильтр кууме, оставшееся масло ным раствором КОН и с ют бензолом. Бензольные экстракты сушат б/в Ма,804, фильтруют, упаривают в вакууме. Оставшееся масло после обработки серным эфиром кристаллизуется. Осадок отфильтровывают и перекр иста ллизовыв ают из смеси бензолпетролейный эфир. Получают 7,35 г (34,3% от теоретического) 1,б-диметил- М- (о-толил)пиперазинил-Кцитозиа с т. пл, 181 182 С,Анализ, %:найдено С 68,50; Н 7,89; К 18,47; вычислено для С 7 Нг 4 ОХ 4. С 68,00; Х 18,67.УФ-спектр: Хмакс (0,1 ХНС 1) 290 ИК-спектр (взвесь в вазелиновом 1635 см в(с=о); колебания в 3100 - 3600 см(тт=н) отсутствуют. формула изобретенияСпособ получения Хч-замещенных цитозинов общей формулы 1 где Й - низший фоно) -бутил,15 % и 1 тз - атом Й - низший а вместе с атомом пинеразнновый ц отли чающий с риевую соль про формул 11где Вз и К 4 имеют вышеуказанныния,с последующим выделением целдукта известным приемом.