Способ получения третичных аминокислот или их солей

1111 469242 ОПИСАН ИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик1) М, Кл. С 07 с 101/44 1) 716347,32) Приоритет 27.03.68 (3 33) СШАОпубликовано 30.04.75. Бюллете Государственный комитет Совета Министров СССР ь16 18,12.75 53) УДК 547.583.5.0ць й Рихард Виллиа ордж де Стивенс 71) Заявитель ирмаАГя) 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЪХ АМИНОКИСЛО ИЛИ ИХ СОЛЕЙили исолей, заключается в том, что соединние общей формулы 1 А Х - Р 11-С- О 1где Кь йь РЬ и А - имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с окислптелем, например окисью серебра, трек- окисью хрома, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.В качестве исходных соединений для получения третичныаминокислот реакцией окисления также можно использовать оксиметиловые, борилметиловые, алкенил-, алкеноилили карбоксикарбонил производные, которые в процессе реакции образуют альдегид,К, 1си,л или циашная феныи окси-, 2 д окси- илн алкенилен, или тиащихся гет друга по зо При ра,8,8 г рабатыв натной (4-пипер Изобретение относится к области получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.Использование известной в органической химии реакции окисления альдегидов окисью серебра или трехокисью хрома до карбоновых кислот применительно к производным фенилуксусного альдегида дает возможность получать новые соединения - третичные аминокислоты, а также их соли, обладающие биологической активностью.Предлагаемый способ получения третичны аминокислот общей формулыЛ Л Р 1 (.00 Н де К, - водород, низшии алкил; К - водород, алкил, циклоалки клоалкил-низший алкил; РЬ - замещенная или незамещ ниленгруппа; Л незамещенный или замешен сложноэтерифицированной оксогруппой алкилен или аза-алкилен, окса-алкилен алкилен, причем два имею тероатома отделены друг о меньшей мере одним атомом углерода,е р 1, Смесь из 14,9 г нитрата серебгидроокнси натрия н 88 мл воды обют при перемешивании н при комемпературе 10;5 г а-циклопропил-адинофенил)-ацетальдегида н переме 469242шнвают се 18 час, Реакцнош 1 ую смесь фильтруют прп помощи инфузорной земли; филь- трат нейтрализуют соляной кислотой и проводят лиофилизацию. Остаток растирают несколько раз небольшими порциями метанола и фильтруют его. Выпаривают метанольный раствор; поглощают остаток в 10 мл ацетонитрила и 12 мл амида бис-(триметилсилил)-трифторуксусной кислоты, Фильтруют раствор и медленно дистиллируют полученный сложный триметилсилиловый эфир в аппарате для молекулярной перегонки при давлении 0,02 мм рт. ст. Полученную при температуре 120 С в бане фракции растворяют в 10 мл водного метанола; раствору дают стоять 20 мин и выларивают его. Получают из остатка сс-циклопропил-а- (4-пиперидино-фенил) -уксусную кислоту, которая плавится после перекристаллизации из метанола при температуре 119 - 151 С,Исходный материал мокно изготовлять так, Смесь из 5,7 г гидрида натрия и 120 мл безводного димстилсульфоксида перемешивают 1 час прп 60 - 70 С в азотной атмосфере, Охлакдают смесь, затем разбавляют се 120 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают ее 49,1 г триметилсульфониевого йодида в 195 мл диметилсульфокснда; как можно быстрее придают смесь примерно при температуре - 10 С.После перемешивапня в течение 1 мин приливают раствор 22,9 г цнклопропил-(4-пиперидинофснил) -кетона в 195 мл тетрагидрофурана и перемешивают смесь 5 - 10 мин, затем фильтруют ее через стеклянный фильтр. Фильтрат разбавляют трехкратным количеством воды и экстрагпруют простым эфиром. Органический экстракт промывают восемь раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают его при поиженном давлении, причем получают 1-цилопропил - (4 - пиперидинофенил) - этиленоксид.Раствор 1,9 г безводной гг-толуолсульфоновой кислоты в 600 мл бензола обрабатывают 23 г 1-циклопропил - 1-(4 - пиперидинофенил)- этилепоксида; смесь кипятят 18 час с обратным холодильником, затем охлаждают, промывают ее насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Получают так а-циклопропил -а-(4-пиперидинофенил)- ацетальдегид,П р и м е р 2. Раствор 24 г а-циклопропила - (4 . пиперидинофенил) - ацетальдегида в 200 мл ацетона при перемешивании и температуре от - 15 до - 20 С медленно прибавляют к смеси 10 г хромтриоксида и 16 т концентрированной серной кислоты, которую разбавляют водой до объема в 100 мл, В течение 2 час продолжают перемешивать и оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 600 мл воды и экстрагируют 10 раз хлороформом по 100 мл, Органический экстракт сушат и выпаривают; остаток поглощают 36 мл ами 5 о 15 20 25 зо 35 40 45 5 о 55 6 О 65 да бис-(триметилсилил)-трнфторуксусной кислоты и 20 мл ацетонитрила, Смесь выпаривают; остаток дистиллируют в высоком вакууме и дистиллят поглощают водным метанолом, После стояния 16 час раствор выпаривают, и остаток перекристаллизовывают из метанола; получают а-циклопропил-я- (4-пиперидннофенил)-уксусную кислоту; т. пл. 148 в 1 С.Аналогичным образом можно получать следующие соединения:3-хлор-пирролидино-фенилуксусную кислоту, гидрохлорид которой плавится по перекристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 194 в 1 С;4 - пирролидино фенилуксусную кислоту; т, пл. 138 - 141 С;4- (3 пирролин-ил) -фенилуксусную кислоту; т. пл. 162 в 1 С по перекристаллизации из этанола.П р и м е р 3. Раствор 3 г 2- (4-пиперидинофенил) -пропанола в небольшом количестве уксусной кислоты при перемешивании обрабатывают по каплям концентрированным раствором триокиси хрома в 50 -ной водной уксусной кислоте, пока больше не установится изменения цвета. Смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, выливают на воду, и раствор доводят до рН 5,5. Экстр агируют диэтилэфиром; органический экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток поглощается 20 мл толуола и выпаривают при уменьшенном давлении, Остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилэфира и петролейного эфира и получают а-(4-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту; т, пл.91 - 94 С.Исходный материал можно получать следующим образом.Раствор 3,9 г сложного этилового эфира а- (4-нитрофенил) -пропионовой кислоты в небольшом количестве диэтилэфира по каплям при перемешивании добавляют к смеси 1,5 г алюмогидрида лития и 25 мл диэтилэфира. Смесь кипятят в течение 2 час с обратным холодильником, потом оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре и разбавляют 50 мл воды, Водную фазу экстрагируют диэтилэфиром, соединенные органические растворы сушат, фильтруют и выпаривают; таким образом получают 2- (4-нитрофенил)-пропанол.Смесь 3 г 2-(4-нитрофенил)-пропанола и 0,2 г катализатора палладий на угле (200/о) в 100 мл этилацетата гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до окончания приема водорода. Фильтруют, фильтрат выпаривают при уменьшенном давлении и таким образом получают 2-(4-аминофенил)-пропанол.Смесь 1,6 г 2-(4-аминофенил)-пропанола, 2,3 г 1,5-дибромпентана и 2,5 г гидрогенкарбоната натрия в 50 мл этанола в течение 16 час нагревают при перемешивании на паровой бане с обратным холодильником и его потом выпаривают. Остаток поглощают водой; смесь15 2 б 11,гС ОНО111,Составитель С. ДашкевичТехред Л, Казачкова Корректор И, Позняковская Редактор Л. Герасимова Заказ 2933113 Изд. М 1410 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, )К, Рауновская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 экстрагируют диэтилэфиром и органический экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток дистиллируют и получают таким образом 2- (4-пиперидинофенил) -пропанол как кипящую при 250 С (756 мм) фракцию. Раствор этой фракции в минимальном количестве диэтилэфира подкисляют при помощи раствора хлороводорода в диэтилэфире; осадок даст 2-(4-пиперидинофенил)- пропанолгидрохлорид; т. пл. 184 - 186 С.П р и м е р 4. При выборе надлежащих исходных веществ по описанному способу, в соответствующем случае с последующим превращением заместителей, можно также получить следующие соедин.ния:сложный этиловый эфир а- (4-пиперндинофснил)+циклопропилпропионовой кислоты, гидрохлорид которого плавится по перекристаллизации из уксусной кислоты при 149 в 1 С;сложный этиловый эфир 4-(2-оксопирролидино)-фенилуксусной кислоты; т. кип, 171 - 175 С (0,15 мм рт, ст.); т. пл. 63 - 65 С;сложный этиловый эфир 4-(2,5-диоксопирролидино)-фенилуксусной кислоты; т. пл. 118 - 120 С по перекристаллизации из бензола;морфолино 4-(4-оксипиперидино)-фенилтиоуксусной кислоты; т. пл. 170 в 1 С по пере- кристаллизации из метанола;сложный этиловый эфир 4- (2,6-диоксопиперидино)-фенилуксусной кислоты; т. пл. 147 - 149 С по перекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира;сложный этиловый эфир а-(2-оксопирролидино)-фенилчпропионовой кислоты; т. кип.180 - 185 С (0,15 мм рт. ст,); т. пл. 42 - 44 С;сложный этиловый эфир а-(3-пирролин-ил)-фенил)-р-циклопропилпропионовой кислоты; т. пл. 56 - 58 С по перекристаллизации из гексана;сложный этиловый эфир а- (3-пирролин-ил) -фенил -изомасляной кислоты; т. кип.98 С (0,22 мм рт. ст.);сложный этиловый эфир 4-(2,5-диоксо-З-пирролин-ил)-фенилуксусной кислоты; т. пл.77 - 79 С по перекристаллизации из циклогексана; сложный этиловый эфир а- (2,5-диоксо-Зпирролин-ил)-фенил)-пропионовой кислоты; т, пл. 87 - 89 С по перекристаллизации из циклогексана.5 Способ получешгя третпчных аминокислот обгцей формулы10 где Е, - водород, низший алкил;К 2 - водород, алкил, циклоалкил илн цнклоалкнл-низший алкил;Р 11 - замешенная или незамещенная фениленгруппа;А - незамещенный нли замещенныйокси-, сложноэтерифицированной оксп- или оксогруппой алкнлен нли алкенилен, азаалкилен, оксаалкил.н илн тнаалкилсн, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода; 31 или нх солей, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что соединение обнгей формулы где К К Р 11 и А - имеют вышеуказанные40 значения; подвергают взаимодействию с окислителем, например окисью серебра, трехокисью хрома, с последующим выделением целевого продук та или переведением его в соль известнымприемом.