Способ получения четвертичных аммониевых соединений

О П И СА Й-И-Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Р 1 4 б 9241 Союз Советских Социалистических РеслубликК ПАТЕНТУ б 1) Зависимый от патен Кл. С 07 с 85,0 Заявлено 31,10.72 (21) 184395023-4 18(33) ВНРОпубликовано 30.04.75. Бюллетеньосударственный комитет овета й 1 иннстров СССР 547.582.4,0( 088.8) 53) о делам нзсбретени и открыт Дата опубликования описания 14.10.75) Авторы изобретени Иностранцы лтан Эчери, Юдит Херман, Золтан Терек и Петер Дворч1) Заявитель Иностранное предприятиеоин Дьедьсер-Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТгде К, К" Кв - арил,10 или алкил, при этом в алкильные группы могу азота гетерокольцо, вза нением общей формулы К 9аралкил, гетероалкпл, последнем случае две образовать с атомом тмодействуют с соеди аралкил, гетероарав последнем случаемом азота могут обр лкил два 15 азова 20 чу аий и 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧЕТ СОЕДИНИзобретение относится к способу получения овых соединений - четвертичных аммониевых соединений общей формулы 1 где К - алкил;К 2 - водород, галоген, окси-, алкексиаминогруппа;КЗ К 4 К 5 арилили алкил, причемалкила вместе с атовать гетерокольцо.Соединения формулы 1 обладают био ческой активностью и могут быть исполь ны в фармацевтической промышленностиСпособ основан на известной реакции п чения четвертичных аммониевых солей модействием галоидзамещенных соединен аминов,Используя такую реакцию, предложено почать новые, не описанные ранее соединея, обладающие биологической активностью. Это достигается тем, что соединение общей ормулы 11 где К - алкил, аралкил илп гетероаралкил, с условием, что К и (или) К 9 означает группу 1 Ч Г Х - электрофильная группа, например атох алогена, радикал сульфокислоты или группа469241 Реакцию можно проводить в присутствии или без растворителей. Растворители могут служить органические и неорганические; алифатические или ароматические угловодороды, например различные бензиновые фракции - бензол или его гомологи; спирты, например метанол, этанол, пропанол; альдегиды, кетоны, например ацетон или метилэтилкетон; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир; тетрагидрофуран, диоксан; кислоты, например уксусная, пропионовая; сложные эфиры, например этилацетат, бутилацетат или другие производные кислот, например диметил формамид.Согласно другим формам осуществления способа, в качестве растворителя применяется избыток одного из реакционных компонентов. 3 Температура реакции зависит от реакционно- способности исходных веществ, соответствующих общим формулам 11 и 111. Если Х означает сильнореакционноспособную группу, реакция протекает уже при 10 - 25 С. В случае, 4 если реакционноспособность группы Х меньше, или группы К, К и К снижают реакцпонноспособность третичного амина, реакционная смесь нагревается до 50 - 150 С, Четвертичные аммониевые соединения, полученные 4 согласно предложенному способу, выделяют фильтрованием и, если необходимо, очищают кристаллизацией.Полученные продукты в виде сырых продуктов или в очищенном состоянии могут пе реводиться в любые соли, тем что растворяют продукт в избыточном количестве соответствующей кислоты и применяется такой растворитель, в котором приготовляемая соль совсем нерастворима или растворима незначи тельно.Для этой цели можно применять, например, диоксан, ацетон или тетрагидрофуран. Для приготовления иодидов, водный раствор иодида калия добавляют к водному раствору про дукта. В полученном продукте анион можно обменивать на другой галогениданион или сульфат-, на нитрат-, фосфат- или органический анион. Эти соединения также можно переводить в соответствующие соли. б 5 с четвертичным атомом азота, при этом если К - метил, то соединение общей формулы 111 не может быть метилиодидом.Предлагаемый способ предусматривает также получение солей соединений общей формулы 1, например гидрогалогенидов.Так, при его реализации Х-(2-алкил-амино-пиримидилметил) -Х,К - диалкиламин; Я- (2-алкил-амино- пиримидилметил) -пирро- лидин или М-(2-алкил-амино-пиримидилметил) -К-алкиланилин вводят во взаимодействие с 2-алкил-амино-пиримидилметилгалогенидом,В качестве исходного вещества могут применяться также такие соединения, в которых К вместо аминогруппы означает атом водорода, атом галогена, или алкоксигруппу. 4П р и м е р 1. 3,88.-(2-пропил-амипопиримидилметил) -Х,Г-диметиламина растворяют в 17 мл ацетона, после чего добавляют1,24 мл метилиодида, Спустя 10 мин температуру реакционной смеси повышают до 40 С.Реакционную смесь оставляют стоять на ночь,после чего выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают5,13 г плавящегося при 161 - 162 С М-(2-про 1 О пил-амипо-пиримидилметил) - М,Х,Х - триметиламмонийиодида. После подкисления раствора его в безводном этаноле концентрированным иодистым водородом, получают сольиодидгидроиодида; т, пл. 213 в 2"С.П р и м е р 2. 3,5 мг Х- (2-пропил-аминопиримидилметил-Х,Х-диметиламина растворяют в 120 мл ацетона, после чего добавляют4,56 г ацетонового раствора метилбромида.Раствор содержит 17,4 г метилбромида. Черезнесколько минут температуру реакционнойсмеси повышают до 40 С и начинается выпадение кристаллического продукта. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, выпавший продукт отфильтровывают и промываютацетоном. Получают 47,5 г Ч-(2-пропил-амино-пиримидил метил) -Г 1 м Х - триметиламмонийбромида; т. пл. 244 - 245 С, 11 родукт растворяется в безводном этав. После подкисления его 48-пой бромистоводородной кисЗО лотой получают плавящийся при 225 - 228"Сбромидгидробромид.П р и м е р 3. 38,8 г 11-(2-пропил-аминопиримидилметил) -М-диметиламина растворяют в 194 мл ацетона, который содержит5 10,1 г метилхлорида. Реакционную смесьоставляют стоять в запаянной тугоплавкойтрубке при 25 С в течение 65 час и в течение4 час медленно нагревают на водяной банепри 50 С. После охлаждения, тугоплавкуюО трубку вскрывают, выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 29,45 г 13-(2-пропил-амина-пиримидилметил) -М,М,К-триметиламмоний хлорида; т. пл. 199 - 201 С. Путем выпаривания ма 5 точного раствора вновь получают 15,58 г М(2-пропил 4-амино- пиримидилметил) - Х,Хдиметиламина. Продукт растворяют в безводном этаноле, подкисляют раствором солянойкислоты в этаноле и выделяют хлоридгидроО хлоридную соль. Соль разлагается при 208 -211 "С.Пример 4. 1,5 г Х-(2-пропил-аминопиримидилметил) -Х,Х-диметиламина растворяют в 7 мл ацетона и добавляют 0,71 мл ди 5 метилсульфата. Температура реакционнойсмеси постоянно повышают до 48 - 50 С. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь.На следующий день выделившиеся кристаллыотфильтровывают и промывают ацетоном.Точка плавления полученного К-(2-пропиламино-пиримидилметил) - К,М,Х - триметиламмонийметилсульфата составляет 158 -163 С. Продукт указанным в примере 3 способом переводят в хлор идгидрохлориднуюсоль; т, пл. 208 - 211 С,469241 где Р, Г, 1 а - арил, аралкил, гетероаралкил, или алкпл, при этом в последнем слу гас две алкильпые группы могут образовать с атомом азота гетерокольцо, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 11, - Х,где Кв - алкил, аралкил или гетсроалкил,причем Р и(или) Кв означает группу 1 ЪСосгавитель П. СидякинТекред Л. Казачкова Корректор Т. Добровольская Редактор Л. Герасимова Заказ 2478/2 Изд. М 1551 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5. 1,11 - .11 -кт где К и К 2 имеют указанные выше значения,и Х - электрофильная группа, например атом галогена, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известн 1 в способом.