Способ получения 15, 16 метиленстероидов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ о 1)466654 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента -(33) ФРГ Государственный комитет Совета Министров СССР(088,8) иковано 05.04.75. Бюллетень М 13 по делам изобретении н открытийДата опубликования описация 24.11.7 2) Авторы изобретеци Иностранцыльф Вихерт и Херман(71) Заявител остранная фирмШеринг АГИзобретение относится к способу нця новых 15 а,16 а-метиленстероидов станового ряда, обладающих высокой логической активностью,луч Ядр изио Предлагаемыи способ основ осстановлеция кетостероидов в помощью гидрида щелочного еакции окисления оксистерои оиды.н на реакции оксистероиды металла и на ов в кетосте- ю осле ч одцую родукт В к рецму го при 17-окс известе честве г ще отвеин желании этер игруппу и вь ыми приемам идрида мета о три-трет-б ифиццруют своделяют целевой и.лла применяют токсцгидрид лц метилен где К, - атом водорода илдцкал,заключается в том, что4-андростен,17-дион восстаналексным гидридом металла исигруппу образовавшегося соеформулы ильныи ра 5 а,1 6 а-з вливают окисляю динения тилен- комп 3-ок- общей Спо "оо получения 15 а,1ов общей формулы тия.Для окисления 3-оксигруппы целесообразно использовать дихлордицианбензохиноц.Исходное соединение, используемое для ттолучения целевых продуктов, также новое.Исходное соединение получают следующим образом.8,0 г 17 а-оксир-ацетокси,15-прегнадиен-оца смешивают со 160 мл тетрагидрофураца и 16 г три-трет.-бутоксиаланата лития и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, слабо подкисленную минеральной кислотой, экстрагируют метилецхлоридом, экстракт промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, Остаток перекри5 О 5 20 25 Зо 35 40 45 50 55 б 0 55 сталлизовывают из диизопропилового эфира. Получают 62 г Зр-ацетокси,15-прегнадиен 17 а, 20-диола, т. пл. 168,5 в 1 С.6,0 г полученного соединения нагревают в 120 мл абсолютного эфира и 120 мл абсолютного этиленгликольдиметилового эфира с 9,7 мл метиленйодида и 12 г цинка-меди в течение 4 час с применением обратного холодильника, После этого отфильтровывают органическую часть от неорганического материала и последний вымывают метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором хлорида аммония, сушат и концентрируют в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, Получают 4,6 г Зр - ацетокси - 15 а,16 а-метилен-прегнен 17 а,20,днола, т, пл. 182 - 202 С.3,0 г образовавшегося соединения смешивают в 150 мл ацетона с 3,75 мл хромовой смеси (полученной из 26,7 г трехокиси хрома и 23 мл концентрированной серной кислоты и разбавленной водой до объема 100 мл) и перемешивают 15 мин при 0 С. Затем реакционную сме"ь вносят в ледяную воду, отсасывают выпавший осадок, промывают его и сушат. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира.,Получают 1,2 г Зр-ацетокси 5 а,ба-метилен-андростен- она, т, пл.153 - 154 С.1,1 г полученного продукта смешивают с 22 мл метилового спирта, 2,2 мл воды и 1,1 г карбоната калия и нагревают в течение час с использованием обратного холодильника, Затем смесь нейтрализуют уксусной кислотой, вносят ее в ледяную воду, отсасывают осадок, промывают его водой и сушат. Получают 980 мг Зр-оксиа,16 а-метилен-андростен-она в виде сырого продукта,980 мг этого сырого, продукта смешивают с 45 мл абсолютного толуола, 1,8 мл циклогексанона и раствором 180 мг изопропилата алюминия в 2 мл абсолютного толуола и реакционную смесь нагревают в течение 45 мин так, что она медленно отгоняется. Затем реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают органическую фазу разбавленной серной кислотой и удаляют растворитель путем перегонки с водяным паром. Выпавший осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфираПолучают 720 мг 15 а,16 а-метилен-андростен,17-диона, т. пл. 191 -94 С.П р и м е р 1. 700 мг 15 а,16 а-метилен- андростен,17-диона смешивают с 50 мл тетрагидрофурана и 2,75 мг три-трет.-бутоксиаланата лития и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, слабо подкисленную минеральной кислотой, экстрагируют метиленхлоридом, промывают метиленхлоридную фазу водой, сушат и. концентрируют ее в вакууме. Получают 690 мг 15 а,16 а-метилен-андростен,17 р-днола в виде сырого продукта,690 мг образовавшегося соединения смешивают с 35 мл абсолютного диоксана н 690 мг дихлордицианбензохинона и выдерживают 16 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, промывают хлороформную фазу водой и концентрируют ее. Получают 17 р-оксиа,16 а -метнлен-андростен- он в виде сырого продукта, т. пл. 198,5 в 2 С (перекристаллизация из диизопропилового эфира).500 мг полученного соединения смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл уксусного ангидрида и выдерживают 18 час при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают его водой, сушат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 360 мг 17 р-ацетоксиа, 16 а-метилен-андростен-З-она, т. пл. 180,5 - 182 С.П,р и м е р 2. 350 мг 17 р-оксиа,16 а-метилен-андростен-она смешивают с 1,4 мл абсолютного пиридина и 0,7 мл пропионового ангидрида и выдерживают в течение двух дней при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают его водой и сушат. Получают 370 мг 17 р-пропионилокси 15 а,16 а-метилен-андростен-З-она, т. пл. 121 - 122 С (из гексана).П р и м е р 3. 470 мг 17 р-оксиа,16 а-метилен-андростен-она смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл ангидрида энантовой кислоты и нагревают 90 мин до температуры 125 С. Затем реакционную смесь выливают в воду и удаляют растворитель перегонкой с водяным паром. Далее водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, экстракт сушат и концентрируют в вакууме. Получают 510 мг 17 р-гептаноилокоиа,16 а - метилен- андростен-она в виде масла.П р и м ер 4. 400 мг 17 р-оксиа,16 сс-метилен-андростен-она растворяют в 2 мл абсолютного пиридина, 1 мл хлорида капри- новой кислоты и 2 мл абсолютного бензола и выдерживают 20 час при 5 С. После разделения реакционной смеси по примеру 3 получают 450 мг 17 р-деканоилоксиа,16 а-метнлен-андростен-она в виде масла.П р и м е р 5, 300 мг 17 р-оксиа, 16 а-метилен-андростен-она смешивают с 1,5 мл абсолютного пиридина и 0,75 ангидрида циклопентилпропионовой кислоты и нагревают 3 час до 125 С. После разделения реакционной смеси по примеру 3 получают 320 мг 17 р- (3-циклопентилпропионилакси) - 15 а, 16 а - метнлен-андростен-З-она.Предмет изобретения1. Спосоо,получения 15 а,16 а-метиленстеркдов общей формулыЗаказ 900/1294 Изд.663 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4 5Тип. Харьк, фил, пред. сПатент где К, - атом водорода или ацильный радикал,отличающийся тем, что 15 а,16 а-метилен- андростен,17-дион восстанавливают комплексным гидридом металла и окисляют 3-оксигруппу образовавшегося соединения общей формулы иопосле чего при желании этерифицируют свободную 17 р-оксигруппу и выделяют целевой продукт известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидрида металла применяют тритрет-бутоксигидрид литания.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 3-оксигруппу окисляют дихлордицианбензохиноном.