453842

ц 453842 О П И СА Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Вава СоеетсааСоциалистичвскиа Республик(22) Заявлено 17,03,72 (21) 1761120/23-4 51 М, Кл. С 070 53/06 32) Приоритет 17.03.71 (31) 386833) Швейцария Государственный комите Совета Министров ССС ио делам иаабретеиий 53) УДК 547.892(088,8 степь о 4 убликовано 15,12.7 и открыт а опубликования описания 16.10.7(72) Авторы изобретения Иностранцынйо Кайфеж, Никола Блажевич(СФР 10) итомир Шуниич Иностранная фирма ЦРЦ Компанья Ди Ричерка К(71) Заявитель ика СА ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕП И НОВ Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием соединения общей формулы 11 Вг 0 1 11 1 - Мч, с С=О где К 1 и К, имеют указанные5 значения, с соединением общей формулы мул па, жа 1100", .1 Сф 1 Щ,Аии алкил, сода, замещенибензил или тм на епинов енонов бладавой- емичеКз имеет укозначает Н илгруппу ил течение этой очное соединен гдения, Акарбон Изобретение относится к получению оптичи активных 1,4-бензодиазепинов общей фоулы 1 содержащих в положении 3 асимметрическиатом углерода,где К, - водород, галоген или нитрогрупК 2 - водород или низший алкил, содерщий до четырех атомов углерода,Кв - нормальный или изо-низшдержащий до трех атомов углероный низший алкил, бензил, и-окстриптофанилостаток.Предлагаемым способом, основанньизвестной реакции получения 1,4-диазциклизацией 2-аминоацетамидобензофполучают новые соединения, которые оют улучшенными фармакологическими свами по сравнению с аналогичными рацскими соединениями. занные в формуле 1 значе.НС 1-группу, трет-бутоксит фталимидную группу, реакции образуется промеие общей формулы 1 У, пта - С=0С"юНМ Б1ВОС 20 26Соединение И приведенной формулы получают так же, как соединение Ч, причем применяют 2,65 г (10 ммоль) ВОС.-фенилаланина. Выделяют сырой продукт после удалениядициклогексилмочевины путем упариваниярастворителя в вакууме и последовательнойкристаллизации остатка, начиная с 50 млэфирного раствора.Получают 2,8 г (58,5%) сырого соединенияИ, т. пл. 135 - 139 С. После перекристаллизации из диоксана - петролейного эфира (двараза) точка плавления повышается до 141 С,1,5 г соединения И циклизируют согласноописанному в примере 1 способу. При этомполучают 0,6 г сырого (+)-7-хлор,3-дигидро 3 - бензил-фенил - 1,4- бензодиазепин - 2-она(3 8), ОПХ - С,о СНс=оНХ НВОС С О с т. пл. 148 - 153 С, После многократной пере- кристаллизации из циклогексана продукт плавится при 153 - 155 С. ИК-полосы (в КВг) от четливо выражены при 3310, 1710 (плечо), 1678, 1648, 1575, 1520, 1490, 1285, 1250, 1160, 955 см .Вычислено, %: С 62,61; Н 5,75; Х 6,95.СгНгзг 04 С 1. 66 Найдено, %: С 62,48; Н 5,11; М 6,72. 885 мг соединения Ч растворяют при перемешивании в 4 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору добавляют при интенсивном пере мешивании 5 мл концентрированной НС 1 и продолжают перемешивать в течение 10 мин, чтобы удалить пузырьки из раствора. Реакционную смесь прибавляют по каплям к 100 мл 10%-ного водного раствора КагСО, и нагре где К - К, и А имеют указанные значения.Путем отщепления защитной группы А от соединений Ъ получается свободная аминогруппа, реагирующая затем с карбоннлгруппой, причем образуются соединения общей формулы 1, Согласно изобретению реакцию соединений 11 и 111 проводят в инертном растворителе и отщепление защитной группы А от соединений общей формулы Ч путем гидро- лиза в щелочной или кислой среде. П р и м е р 1. 2,32 г (10 моль) 2-амино- хлорбензофенона и 1,89 г (10 моль) ВОС.- аланина растворяют в 50 мл СН,С 1, и к полученному ледяному раствору прибавляют при перемешивании 2,26 г (11 ммоль) РССР (дициклокарбодиимид). Через 30 мин удаляют холодильник и раствор перемешивают в течение суток при комнатной температуре,Раствор сохраняет желтый цвет отчасти непрореагировавшего амина. Выделившуюся дициклогексилмочевину отсасывают и фильтрат упаривают до объема приблизительно 3 - 4 мл. Концентрированный раствор подвергают хроматографии на колонке (220 г силикагеля, хлороформ - этилацетат 95;5) и из фракций 16 - 28 (по 50 мл) получают 69% сырого продуктаа ф ор мул ы Ъ вают в течение получаса до 35 - 40 С, Высу. щепные экстракты (СаС 1 г, Хаг 804) упаривают и получают 90% сырого (+) - 7-хлор,3-дигидро-метил-фенилН - 1,4-бензодиазепин- она (3 5), очищенного перекристаллизацией из простого эфира.Точки плавления:163 - 165 С ЯМР (в СНС 1 з) ззз: 1715 4 зюз = + 338 (С = 1,56 в СНС 1,). Пример 3.Аналогично примерам 1 и 2 получают при применении 1,5 г ВОС-тирозина соединения И 1 и И 11, формулы которых приведены ниже,.1 01С - С=-,;"-:У453842 где К и К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединениемобщей формулы ЪЬ ОХ, - С н - С В- " 5 НООС НМгде Кз имеет указанные значения, А означает Н НС 1-группу, трет-бутоксикарбонилгруппу или фталимидную группу,с последующей циклизацией промежуточно образующегося соединения общей формулы и 3 асиммет ически одержащи атом углер где К -К 21 О Х - С С=О ли изо-низшии алмов углерода, замеензил, а-оксибензил з -А содержащщенныйили триптем, что с 5 где К - К, и А имеют указанные значени и выделением целевого продукта обычным приемами.=О 2. Способ по п.о реакцию ведут ставитель А укьяновКорректоры: Е. Кашина и О. Тюрина ехред Е. Борисо ин едак Заказ 2825/4 Изд.2025 Тираж 506 ИПИ Государственного комитета Совета Минис по делам изобретений и открытии Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Подпнснв СССР Типография, пр. Сапунова, 2 Предмет изобретения 1. Способ получения оптически активных1,4-бензодиазепинов общей формулы х в положени Р ода, водород, галоген или нитрогруппа, водород или низший алкил, содержащий до четырех атомов углерода, нормальный и кил, й до трех ато изший алкил, б офанилостаток, отл и ч а ю щ и й с я единение общей формулыт