Способ получения карбоксибензилпенициллина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Ресоублик(33) ПНРОпубликовано 30,11. осударственнык комите Совета Министров СССР во делам изобретенийк открытий 74 Бюллетень4 547.789.6.0(53 та опубликования описания 04.08.75 72) Авторы изобретения транцыик и Мацей Домарае предприятие и (ПНР) армацевтичнего (ПНР) аявитель СИБЕНЗ 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-КА ПЕНИЦИЛЛИНпосле отщепления защитной группы путем гидрогенолиза или гидролиза реакционная смесь загрязняется образующимся в процессе этой реакции спиртом (бензиловым, трихлорэтиловым, и-метоксибензиловым или фенолом), Удаление этих токсичных загрязнений вызывает трудности, а необходимость дополнительной очистки уменьшает выход конечного продукта.По предлагаемому способу с целью улучшения качества целевого продукта соединения общей формулы (1) получают, конденсируя 6-аминопенициллановую кислоту со смешанным ангидридом алкилхлорформиата и 1 ч-замещенного или незамещенного моноамида фенилмалоновой кислоты общей формулы ния пролоты, ко Изо ных 6 находИзв а-карбокс н 5 зилп СН СН СН- СОН-СН - СНСООХ СО - К -и или щелоч ийся в том, оту ацилиру окарбонилзаоты общей ф ночто 1 д водород, щелочно металл, заключающ циллановую кисл производными мон илмалоновой кисл где земел 6-ами актив щенно мулы Х - ьный гопен ными й фе е- РСО СН-СООН т-СОХСО 11л или группа я, бензильная уппа).ия 6-аминопетми производовой кислоты где Х ОК (К или замОднак ницилла ными м зные одинаковые или р од, прямую или раз атическую, циклоали ю или незамещенную где К 1 и Ке - обозначают водо ную низшую али скую, замещенну арильную группу етвлен- атиче- алкил(61) Зависимый от патен Ин и Цесьляк, Ежи Миколай Иностран Институт Прзэмыслубретение касается получ аминопенициллановой ки ят применение в медицине естен способ получения нициллина общей формул- галоген, оксигрупп - алкильная, арильна щенная бензильная гр о в случае ацилирован новой кислоты активнь ноэфиров фенилмалони 452 О 0где Х, К, и К имеют указанные значения гидролизуют в щелочной среде.Конденсацию обычно ведут в органическоп или водно-органической, предпочтительно в водно-ацетоновой, среде, Щелочной гидролиз ведут в насыщенных растворах буры, бикарбонага натрия или вторичного фосфата натрия при 30 - 50"С, предпочтительно 30 - 40 С, в течение 1 - 12 час, предпочтительно 4 - 8 час. Г 1 олучаемое ацильное производное а-карбоксибензилпенициллина общей формулы (1 Ъ) можно гидролизовать либо непосредственно в реакционнои смеси после испарения органического растворителя, либо после его выделения из реакционной массы.11 оказано, что в процессе снятия амидной защиты с производного а-карбоксибензилпенициллина общей формулы (1) не происходит одновременного разрыва р-лактамной связи в р-лактамном цикле молекулы пенициллина,Конденсация 6-аминопенициллановой кислоты с реакционноспособным производным Ч-замещенного или незамещенного моноамида фенилмалоновой кислоты идет с выходом 70 - 95 "( в пересчете на исходную 6-аминопенициллановую кислоту. Аммиак или летучие амины, выделяющиеся при снятии амиднои защиты с производного а-карбоксибензилпенициллина оощей формулы (1 ), легко выводят из реакционной среды путем испарения, так как процесс предпочтительно ведут при повышенной температуре и при значениях рН выше 7, Удаление остатков аминов не вызывает затруднений в процессе щелочной или кислой экстракции а-карбоксибензилпенициллина,Г р и м ер 1. К раствору 3,5 г (0,018 моль) натриевой моносоли моноамида фенилмалоновои кислоты в 75 мл сухого ацетона прибавляют, перемешивая, при температуре около О"С, 1, 9 мл (0,018 моль) этилхлоррормиата и продолжают перемешивание в течение 15 мин. 1 еакционную смесь охлаждают до- 50 С и, перемешивая, прибавляют ее к охлажденному до ОС раствору 3,9 г (0,018 мОль) 6-аминопенициллановои кислоты 60 мл воды, 54 мл кислого карбоната натрия и 75 мл ацетона, Охлагкдающую баню отсгавляют и продолжают перемешивание в течение 90 мин, 11 о окончании перемешивания отгоняют ацетон при понигкенном давлении и комнатной температуре, а оставшийся водный раствор промывают этиловым эфиром 1 О 15 20 25 30 д 40 45 50 55 50 65 4(ЗК 20 мл), затем устанавливают рН охлажденного раствора 2, прибавляя 6 н. хлористоьодородную кислоту,1 родукт извлекают из кислого водного раствора этиловым эфиром. Соединенные эрирные экстракты промывают холодной водой (3 К 25 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия, осле сушки осаждают натриевую моносоль а-карбамилбензилпенициллина эфирным раствором этилкапроната натрия, получая после сушки 6,о г (86,01) мелкокристаллического продукта чистоты 3,5 по йодометрическому определению.родукт даемаксимум поглощения в инфракраснои области при длинах волн 1595, /ОО и 1 ЬО см-.ример 2, 3 г натриевои соли а-карбамилоснзилпенициллина, полученнои по примеру 1, растворяют в оО мл воды, прибавляют о г буры и осавляют, перемешивая, при температуре 35 С на 6 час. 1 ечение гидролиза контролируют хроматографией в тонком слое силикагеля,1 спользуют систему бутанол в этанол в ацетон в во (4: 1: 4: 1), проявляют раствором йода и крахмала. 11 осле окончания гидролиза и охлаждения смеси изолируот динатриевую соль карбоксибензилпенициллина по методике, описанной в примере 1, получая 2,5 г (78,1",) мелкокрисгаллического продукта чистоты 50,. нфракрасные спектры и величина К идентичны соответственным величинам стандартного а-карбоксибензилпенициллина.1 р и м е р 3, 1 роводят процесс по примеру 2, используя вместо буры насыщенный раствор кислого карбоната нария. 11 о данным хроматографии в тонком слое после 6 час гидролиза отщепляется 90( Ч 1-1 - групп.1 р имер 4. 11 роводят процесс по примеру 2, используя насыщенный раствор вторичного фосфата натрия в качестве гидролизующего средства.11 р имер 5. Проводят процесс по примеру 1, используя 1,5 г свободного моноамида фенилмалоновой кислоты вместо натриевой соли и стехиометрическое количество триэтиламина и 1,6 г 6-аминопенициллановой кислоты.11 олучают 0,8 г (27,7) натриевой моносоли а-карбоксибензилпенициллина чистоты 72,9 фц.1 р и м е р 6. К раствору 1 г (0,004 моль) натриевой моносоли 1 Ч,1 Ч-диэтиламида фенилмалоновой кислоты в 12 мл сухого ацетона прибавляют, перемешивая, при температуре 0 С О, мл (0,004 моль) этилхлорформиата и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 15 мин. 11 осле охлаждения до - 50 С смесь прибавляют, перемешивая, к охлажденному до около ОС раствору, который содержит 0,8 г (0,004 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 12 мл воды, 11,9 мл 1 н, раствора кислого карбоната натрия и 15 мл ацетона. Охлаждающую баню отставляот и продолжают перемешивание в течение 1,5 час, Лцетон отгоняют в роторном испарителе, а оставшийся водный раствор промывают этиловым эфиром (ЗК 10 мл), устанавли10 25 Составитель Л. СероваТехред Н. Куклина Редактор К. Вейсбейн Корректор Л. Котова Заказ 2273 б Изд.1140 Тираж 565 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 5вают рН охлажденного раствора 2 и экстрагируют метилизобутиловым кетоном. Соединенные экстракты промывают водой (2 Х 10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Натриевую моносоль а-И,1 ч-диэтилкарбамилпенициллина осаждают эфирным раствором этилкапроната натрия, получая 1,2 г (74,1%) мелкокристаллического продукта, чистота 93,4%. Продукт дает максимум поглощения в инфракрасной области при длинах волн 1595, 1700 и 1760 см-,П р и мер 7. Повторяют процесс по примеру 2, подвергая гидролизу Х,И-диэтилкарбонамид натриевой соли а-карбоксибензилпенициллина. Методом хроматографии в тонком слое определяют, что после 6 час гидролиза все М,1 Ч-диэтиламиновые группы отщепляются.Свободный а-кар боксибензил пенициллин изолируют по примеру 1, На хроматограмме полученный продукт имеет такую же величину Яу, как и стандартный а-карбоксибензилпенициллин. Инфракрасные спектры идентичны спектрам стандартного вещества. Предмет изобретения Способ получения а-карбоксибензилпени.циллина общей формулы,-5, СН,СН-СОН-СН-Сн ССН,СООХ С О - И - СН (1)СООХ где Х - водород, щелочной или щелочно- земельный металл, путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты производными фенилмалоновой кислоты и последующего гидро- лиза полученного продукта, отлич ающи йс я тем, что, с целью улучшения качества целевого продукта, в качестве ацилирующего агента используют смешанный ангидрид ал.килхлорформиата и Х-замешенного нли незамещенного моноамида фенилмалоновой кисло ты общей формулы где Я 1 и Кв - одинаковые или разные и обозначают водород, прямую или разветвленную низшую алифатическую, циклоалифатическую, замещенную или незамещенную арильную или алкиларильную группу, и полученное производное а-карбоксибензилпенициллина общей формулы 204о-5 - дСН- СОН- С Н - СН С - СН-,11 С О - М - СН- СООХС 011,Б 2 где Х, К, и К имеют указанные значения,гидролизуют в щелочной среде.30 2. Способ по и, 1, отличающийся тем,что конденсацию ведут в органической или водно-органической, предпочтительно в водноацетоновой, среде.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 35 что щелочной гидролиз ведут в насыщенныхрастворах буры, бикарбоната натрия или вторичного фосфата натрия.4. Способ по п. 1, отличающийся тем,что щелочной гидролиз ведут при 30 - 50 С в 40 течение 1 - 12 час.