Способ получения трициклических енаминов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(33) ЯпонияОпубликован осударственныи комитетСовета Министров СССРио делам изобретенийи открытий30 7.891,1861,3,7(088,8)) Авторы изобретени Иностранцы Суминори Умио, Икуо Уеда, Иисинари Саи Си иная фирма "1 Т Беутикал Ко, Лимитедония) ь ,з:1) Заявитель КЛИЧЕСКИХ ЕНАМИНОВ СОВ ПОЛУЧЕНИЯ 1(54 сульфамоил (например метилсульфам этилсульфамоил), ди (низший) алкилсульф ил, (например диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил), низший алканоиламин (например ацетамид, пропионамид), трифторме нитрогруппа или амин, Хз - водород, низ алкил (например метил, этил, пропил, изо пил), или фенил (низший) алкил, (напр бензил, фенетил).Хз - водород или однагруппыВ - представляет собой одну из групп фор- мулы Изобр новых с которые ностьюВ ор оил, амообу получения ких енаминов, ческой активие в медицине. стна реакция тов алюмогидотносится к снос ий - трицикличе ют фармакологи найти применен ой химии изве кетонов до спир етение оединен облада и могут аническ вления тил, ший про- имер осстан идами Основ имии р ких ен илн две мегильные- Вз, - СНа - Кз,ОН или - СНзли 3, А - низший алккил, или их солей, з соединение общей фо- СН - А - СН е число 2 низший в том, чт и - цело лен, и Йз ключается О мулыден, одо- низил), ток(на 11 х 1 и 61) Зависимый от патента анный на известной в органической еакции способ получения трицикличеминов общей формулы 1 10 где:А - окси, тиогруппа, низший алкилимин пример метилимин, этилимин) или этил один из Х, и Хз - водород, второй лев род, галоид (например фтор, хлор, бром), ший алкил (например метил, этил, про низший алкоксил (например метоксил, сил, пропоксил), низшая алкилтиогруппа пример метилтио, этилтио, пропилтиогру низший алкансульфонил (например м сульфонпл, этансульфонил), низший ал пп 439976или - СО - ОКз,15 20 25 где А, Х Х Х Х; и и имеют указанные значения, а В представляет собой одну из групп формулы-- СО - Кз, - СО - кз, - А - СО - ОК где А и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде его соли.В качестве восстановителя применяют алюмогидрид щелочного металла, например алюмогидрид лития, алюмогидрид кальция, алюмогидрид калия в растворителе, например тетрагидрофуране, эфире, диоксане, Ч-метилвгорфолине ооычно при комнатной температуре или при температуре кипения растворителя.При желании полученное соединение 1 можно превратить в его соль кислоты или четвертичную аммониевую соль обычными способами, 11 римерами таких солей могут быть соли присоединения минеральной кислоты, например галоидводородной, серной, азотной, фосфорной. В качестве солей органических кислот могут быть ацетаты, пропионаты, сукционаты, оксалаты, малеаты, тартраты, фумараты, цитраты, а в качестве четвертичных аммониевых солей с низшими алкилгалогенидами (например метилхлорид, метилбро;гид, метилиодид, этилхлорид, этилбромид, этилиодид).Примерами соединений общей формулы 1 являются:10 - (4 - фенил (низший) алкокси (низший) алкил-пипер азинил) -11- (низший) алкил или фенил (низший) алкилдибенз(Ь, 1) оксепин; 10-(4- бензоилокси низший) алкил-пиперазинил) дибенз (Ь,1) оксепин;10- (4-бензоилокси (низший) алкил - 1 - пиперазинил) -11- (низший) алкил или фенил (низший) алкилдиоенз(Ь,1) оксепин; 10 - (4-фенил(низший) алканоилокси(низший) алкил - 1- пиперазинил) дибенз (Ь, 1) оксепин; 10- (4-фенил(низший) алканоилокси (низший) алкил - 1-пиперазинил) -11- (низший) алкил или фенил (низший)алкилдибенз(Ь, 1)оксепин; 10-(морфолиндибенз (Ь, 1) оксепин;10-морфолин - 11 - (низший) алкил или фенил (низшнй) алкилдибенз (Ь, 1) оксепин;10- (1-азепинил) дибенз (Ь, 1) оксепин; 10-(1-азепинил) -11-(низший) алкил или фенил(низший) алкилдибенз (ЬД) оксепин; 10- (1,4-диазепинил)- дибенз (Ь, 1) оксепин;10- (1,4-диазепинил) -11- (низший) алкил или фенил (низший) алкилдибенз (Ь, 1) -оксепин,В перечисленных соединениях диазепильная группа может иметь в положении 4 такие заместители, как низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, фенил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, окси(низший) алкил, низший алкокси(низший) алкил, имеющий алканоил (низший) алкил, низший алканоилокси(низший) алкил, оксикарбонил (низший) алкил, низший алкоксикарбонил 30 35 40 45 50 55 б 0 65(низший) алкил, окси (низший) алкокси (низший) алкил, карбамоил(низшгй) алкил, фенил (низший) алкокси(низший) алкил, или бензоилокси(низший) алкил. Кроме того, фенильная часть заместителя в положении 4 пиперазинильной или диазспильпой группы может иметь нс более трех галоидов, низший алкил и/или низший алкоксил, а каждая из пирро- лидин, пиперидин, пиперазин, диазепин- или гморфолиногруппа вгожет быть замещена не более, чем тремя метплами,11 р имер 1. А) Раствор 3,1 г этил 4-(8- хлордибензЬ,1 оксепин-ил) -1 - пиперазинкарбоксилата в 25 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспензии 1,0 г алюмогидрида лития в 90 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 60 мин и нагревают с обрагным холодильником 16 час. После добавления 2 мл воды и 50 мл эфира реакционную смесь отфильтровывают. Органическии слой отделяют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 8- хлор- (4-метил- пиперазинил) дибенз (Ь, 1)- оксепин. 1. пл. малеата 187 С (разложение). В) Раствор 0,3 г 8-хлор- (4-ацетил-пиперазинил)диоенз (Ь,1) оксепина в 15 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспензии 150 г алюмогидрида лития в 15 мл тетрагидрофурана.Полученную смесь нагревают с обратным холодильником и после охлаждения смешивают с 3 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат сушат и выпаривают с получением 0,3 г 8-хлор-(4-этил-пиперазинил)дибенз(Ь,1)-оксепина в виде масла, Т. пл. малеата 186 в 1 С (разл.)С) Везводный эфирный раствор 0,5 г этил- (8-хлордибенз Ь, Ц тиепин-ил) -1 - пиперазинилацетата по каплям при перемешивании добавляют к безводному эфирному раствору алюмогидрида лития. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 2 часа, затем для разложения избытка алюмогидрида лития добавляют воду, После удаления осадка фильтрат сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на окиси алюминия и элюируют бензолом. Элюат выпаривают, остаток перекристаллизовывают из 99%-ного этанола с получением 8-хлор- 4- (2-оксиэтил) -1-пиперазинил)дибенз(Ь,1) тиепина с т. пл. 138 - 139 С. Т. пл. малеата 196 - 198 С (разл.).Таким же способом можно получить следующие соединения: 8-трифторметил-4-(2-оксиэтил) -1-пиперазинил) дибенз (Ы) тиепин; 10-14- (2-оксиэтил) - 1 - пиперазинил 1 дибенз(Ы)тиепин, малеат т. пл. 160 - 161 С (разл.); 10-4- 2-оксипропил - (1-пиперазинил) дибенз (Ь,У) тиепин, малеат т. пл. 136 С (разл.); 8-хлор- 4- (1-метил-оксиэтил) - 1 - пиперазинил-дибенз(Ь,Е)тиепин; 10-4-(3-оксипропил)-1-пиперазинилдибенз (Ь,1) тиепин, т, пл, 138 С;10-4 -(1-метил-оксиэтил) - 1-пиперазинил 1 4399761. Способ получения трициклических енаминов общей формулы 1 где А - окси, тио, низшая алкиламино или этилиденгруппа, один из Х, и Хз - водород, а другой - водород, галоид. низший алкил, низшая алкокси, низшая алкилтио, низшая алкансульфонил, низшая алкилсульфамил, ди(низшая) алкилсульфамил, низшая алканоиламиногруппа, трифторметил, нитро или аминогруппа, Х, - водород, низший алкил или фенил(низший) алкил, Х - водород или одна или две метильные группы, п - 2 или 3; В - представляет собой одну из групп формулы:- А - СН (ОН) - Кз, - СНз - Кз А - СН - ОН или СНз, где А - низший алкилен, и Кз - низший алкпл, отличающийся тем, что соединениеобщей формулы 11 в которой А, Хь Хь Хз, Хз и и имеют указанные значения, а В представляет собой одну изгрупп формулы- А - СО - Кз, - СО - Кз, - А - СО - Ойз,или - СО - ОКз, где А и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента применяют алюмогидрид щелочного металла,Г 1 р нор итет по пр изнака м:04.03.68 при А - окси, тио, низшая алкилимино или этилиденгруппа, один из Х и Хз - водород, а другой - водород, галоид, низший алкил, низшая алкокси, низшая алкилтио, низшая алкансульфонил, низшая алкилсульфа