Способ получения аминофенилциклоамидинов или их солей

О П И"С А Н И Е ИЗОБРЕТЕН ИЯ Соаз Советских Социалистических еоеслублин(61) Зависимый от патента -(51) Ч.Кл. С 074127/00С 07 с 29/00С 07 с( 41/00 Государственный комитет Совета е(ииистрое СССР оо делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Гартмунд Воллвебер и Винфрид Флуке(71) Заявитель Иностранная фирма Байер АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛЦИКЛОАМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙИзобретение относится к области получения новых аминофенилцпклоамидинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известны циклические фениламидины, как например 2- (3, 4-дихлорфенилимино) -Х-метилпирролидин, а также фенилциклоамидины, как например 2- (2, 6-дихлорфенилимино) -пирролидпн, обладающие недостаточно высокой активностью.Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения аминофенилциклоамидинов общей формулы где К - водород, имеющая прямую пли разветвленную цепь, замещепная в случае надобности галогеном, алкоксп плп оксигруппой алкпльная, алкеппльная нли алкнннльная групК 1 - водород иКз - группа СОК 4 пли 5 О,К 5, где К 4 - водород, имеющая прямую плп разветвленную цепь, замещснная в случае надобности хлором, окси-, циано- пли оксогруппой алкильная группа, алкенильная, алкпнпльная, алкоксп-, алкенплокси-, алкинилокси-, алкоксналкилок.си- илп алкоксиалкильная группа, замещенпая в случае надобности одной или песколькпмп алкильнымп группами, циклоалкпльная группа, которая может содержать одну плп две двойные связи, замещенная в случае надобности одной или несколькими алкпльнымп группами, циклоалкилалкильная, тетрапидрофурфурильная, тетрагидрофурильная или тетрагидропиранильная группа, трифторметильная группа, карбалкоксиалкильная группа, циклоалкилалкокси-, циклоалкоксп-, тетрагидрофурилалкоксигруппа, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, феннлалкильная, фенпльная или нафтильная группа, в которой ароматическое кольцо может быть замещено в случае надобности одной или несколькими ал кпльнымп, алкенпльнымп, алкоксн- и/илпнптрогруппами, атомами галогена, трифторметпльными, циан-, алкилсульфоннльнымп, ацплампно-, или алкильсульфонилампногруппами плн означает гетероароматпческую, содер жащую О или Х-кольцевую систему и Квозначает имеющую прямую пли разветвленную алкильную пли алкенильи ю группу, циклоалкильную группу, фенилалкпльую, фенильную плн нафтильную группу, в котово рых ароматическое кольцо может оыть замсзо 35 о 40 0 55 оо 65 щсцо в случае надобности одной илц несколькими алкцльнымц, алкенильнымц, алкоксицли нитрогруппами, атомами хлора, брома цлц фтора, трцфторметпльнымц, циацо-, ациламипо-, алкилсульфонильными цли алкилсульфоццламццогруццамц, и Я;, К-, и Кь которые могут быть одпнаковымп цлц различными ц означают водород, имеющие прямые или разветвленные алкильные алкенцльные или алкоксигруппы, галоген, цпано- или трифторметильные группы, и К, и Яь которые могут быть одинаковыми плц различными и означают водород плп алкцльные группы, и п=3 - 5, обладающих высокими биологическими свойствами,Алкпльные группы К содержат 1 - 5, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода, ц алкенильные цлн алкпнильные группы содержат 2 - 5, предпочтительно 2 - 4 атомов углерода. Заместителямп в этих группах могут быть один или несколько, предпочтительно 1 или 2, атомов галогена, как например фтора, хлора ц брома, алкоксигруппы с 1 - 4, предпочтительцо 1 плп 2 атомами углерода или оксигруппы.Алкцльные группы Яь К 7 ц Кь а также алкцльные части алкоксцгрупп К К, и Кь содержат 1 - 4, предпочтительно 1 или 2, атомов углерода. Алкенильные группы Кз, К 7 и Кя,состоят пз 2 - 4 атомов углерода, В качестве галогецов в радикалах Кь К-, п Кь прцмецяют фтор, хлор и бром.Алкильные, алкокси-, алкоксиалкилокси- ц алкоксиалкильные группы Я 4 содержат на алкильную часть 1 - 6, чаще 1 - 4 атома углерода, Ллкенцльные, алкинильные, алкенилоксц- ц алкинилоксцгруппы К 4 предпочтительно состоят из 2 - 6, в особенности из 2 - 4 атомов углерода. Ццклоалкильцые группы К, а также кольца цпклоалкилалкильных групп, цпклоалкокситрупп и циклоалкцлалкокспгрупп Я содержат 3 - 7, предпочтительно 5 илп 6 кольцевых звеньев. Циклоалкильные кольца или циклоалкильные части циклоалкилалкильцых радикалов К 4 могут быть замещены одной илп несколькими, предпочтительно 1 или 2, алкиль ными группами с 1 - 4, предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода. Алкильные остатки и/или алкоксиостатки указанных при К 4 циклоалкилалкильных, циклоалкилалкокси- и циклоалкоксигрупп, а также карбэтокспалкцльной группы,тетрагидрофурилалкокснгруппы, феналкоксигруппы, феноксиалкоксигруппы и фенилалкильной группы содержат 1 - 5, предпочтительно 1 или 2, атомов углерода. Если этй радикалы содержат ароматические составные части, то онп могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, следующими радикалами: алкильными, алкоксиалкилсульфонильньвш, ациламино- и алкилсульфониламиногруппами, имеющими предпочтительно 1 - 4, в особенности 1 илн 2 атома углерода, и алкенильными группами, имеющими предпочтительно 2 - 4 атомов углерода, Как гетероароматические, содержащие О цлн М, кольцевые системы К 4 могут быть названы, например фурильная, пиридильная, изоксазолильная, пиримидинильная, импдазолпльная, пир азолильная или индолильная группы.Алкильные группы К 5 содержат 1 - 6, пред. почтительно 1 или 2, атомов углерода и алке. цильные группы К содержат 2 - 6 атомов углерода. Циклоалкильные группы имеют 3 - 7, предпочтительно 5 или 6, кольцевых звеньев, Алкильная часть фенилалкильной группы К 5 предпочтительно содержит 1 - 4, в особенности 1 или 2 атома углерода. Ароматические части названных при К 5 радикалов могут иметь один или несколько, предпочтительно 1 цли 2 заместителя. Если в качестве заместителей применяют алкильные, алкокси-, ациламино-, алкилсульфонильные или алкилсульфониламиногруппы, то эти радикалы омеют 1 - 6, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода. Если в качестве заместителя применяют алкецильные группы, то эти радикалы содержат 2 - 6 атомов углерода.Алкильные группы К и К 9 состоят из 1 - 6, предпочтительно из 1 - 4 атомов углерода,По предлагаемому способу циклические фениламидины (1) получают взаимодействием ампнофениламцдпцов обшей формулы (11) где и, К Кь Кз Кь К 7, Яз и К 9 имеют указанные значения, с ацилируюшими или сульфоццлирующими агентами общей формулы (1 Ц)У - 7 (111), где Х - означает группу - СОК 4 или - ЬОЯь в которых К и К 5 имеют указанные значения, цУ - реактивная кислотная группа в случае надобности в присутствии растворителя и, в случае надобности, в присутствии связывающего кислоту средства. Получаемые соединения можно перевести в соли обычным способом.В качестве реактивных кислотных групп У применяют, например галогены, предпочтительно хлор, бром и йод, В случае, если Е означает группу - СОК 4, то У означает группу - О - СО - К 4, причем К 4 может иметь значения радикала К 4, а К 4 и К 4 могут быть один аковымп или различными, группу - О - К 4, где К может иметь значения радикала К 4, а К 4 и К 4 могут быть одинаковыми или различными, Если Х означает группу - ЬОЯь то У означает галоген.Как правило, в качестве соединения У - Х применяют низшие эфиры алкилпироугольной кислоты с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, низшие алкильные эфиры хлормуравьиной кислоты, предпочтительно с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, низшие1 о 15 20 25 хлорангидриды или бромиды алкилкарбоповой кислоты, предпочтительно с 1 - 4 атомами углерода в алкильной группе, алкпльные эфиры муравьиной кислоты с 1 - 4 атомамн углерода в эфирной части, хлорангидрид метансульфоновой кислоты, бензоилхлорид и ангидрид уксусной кислоты.Для реакции компоненты берут предпочтительно в молярных количествах,Реакции проводят при 0 в 1 С, предпочтительно при 20 - 90 С,В качестве растворителей можно применять все подходящие для этой реакции инертные органические растворители, например такие низшие алифатические спирты, как метанол, этанол, ароматические углеводороды такие, как бензол и толуол, петролейный эфир, хлорированные углеводороды, такие, как например хлороформ и метпленхлорид, а также тетраметиленсульфон.Применяемые по предлагаемому спосооу исходные материалы вполне доступны или могут быть получены известными приемами,Исходными материалами для получения предлагаемых аминофенплциклоамидпнов могут быть, например, 2- (4-нитрофенилпмино) пирролидин, 2- (4-нитрофенилимино) -1-метилпирролидин, 2- (4-нитрофенилпмино) -1-метилпиперидин, 2- (нитрофенилимпно) -1-метил- аз ациклогептан,П рим е р 1, 22 г 2- (4-нптрофенилимиио)- 1-метилпирролидина, растворенного в 200 мл этанола, при 70 - 80 С гидрируют в присутствии в качестве катализатора никеля Ренея до поглощения 2 молей водорода. После выпаривания растворителя получают 15 г 2-(4-аминофенилимино) -1-метилпирролидина; т, кип. при 0,07 мм рт. ст. 170 - 175 С, т. пл. 85 - 86 С.То же самое соединение можно также получать гидрированием гидрохлорида 2-(4-нптрофенилимино)-1-метилпирролидина в этаноле в присутствии никеля Ренея. После упаривания получают гидрохлорид 2-(4-аминофенилимино)-1-метилпирролидина, который с помощью едкого патра переводят в свободное основание.К 18,9 г (0,1 моля) 2-(4-аминофенилпмино)- 1-метилпирролидина, растворенного в 200 мл этанола, прикапывают 12,5 г (0,11 моля) метилового эфира пироугольной кислоты, размешивают в течение 1 часа при 20 С и затем нагревают до 80 С в течение 5 мин. После упаривания и перерастворения из эфира уксусной кислоты получают 21,4 г 2-(4-карбометоксиаминофенилимино) - 1 - метилпирролидина, Т, пл. 149 - 151. П р и м е р 2. К 14 г (0,074 моля) 2- (4-ампнофенилимино) -1-метилпирролидина, растворенного в 200 мл толуола, при 10 - 20 С прикапывают 7,3 г (0,093 моля) ацетилхлорида, размешивают в течение 1 часа и фильтруют выпавший гидрохлорид 2- (4-ацетаминофенилимино) -1-метилпирролидина и перерастворяют его из этанола и эфира уксусной кислоты,35 4 О 45 50 55 50 65 Т. пл, 208 в 2 С. Выход 14,3 г. Т. пл. свободного основания 197 - 197,5 С.П р и м ер 3. К 18,9 г 2-(4-ампнофенилимино) -1-метилпирролидина, растворенного в 150 мл этанола, при 20 С прикапывают 14,05 г бензонлхлорида и с обратным холодильником нагревают в течение 1 часа, После охлаждения отсасывают выпавший гидрохлорид 2-(4-бензоиламинофенилимино) - 1-метилпирролидина, который в чистом виде получают в количестве 23,7 г. Т. пл. 252 - 253 С (разл.). После добавления едкого натра получают свободное основание. П р и м е р 4. Из 18,9 г 2-(4-аминофенилпмино) -1-метилпирролидина и 16,7 г хлорида 2-фуранкарбоновой кислоты в этаноле получают, по примеру 2, 23,4 г гидрохлорида 2 - 4- (2-фурилкарбонил) -аминофенилимино-метилпирролидина, После добавления едкого патра получают свободное основание. Предмет изобретения 1. Способ получения аминофенплцпклоамидпнов общей формулы где К означает водород, имеющую прямую пли разветвленную цепь, замеценную в случае надобности галогеном, алкокси пли оксигруппой алкпльную, алкенильную пли алкинильную группу; К, - водород; К, - группа СОК 4 илп 50.Кь, где К 4 означает водород, прямую или разветвленную, замещенную в случае надобности хлором, гпдроксп-, цианопли оксогруппой, алкильную, алкенпльную, алкинильную, алкоксп-, алкенплокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильную группу, замещеннуо в случае надобности одной или несколькими алкильнымц группами, циклоалкильную группу, которая может содержать одну илп две двойные связи, замещенпую в случае надобности одной или несколькими алкильными группами циклоалкилалкильную, тетрагидрофурфурильную, тетрагидрофурильную или тетрагидропиранильную группу, трифторметильную группу, карбалкоксиалиильную группу, циклоалкилалкокси-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигруппу, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, фенилалкильную, фенильную или нафтильную группу, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, трифторметильными, циано-, алкилсульфонильными, ациламино- или алкилсульфониламиногруппамп илп означает гетероаромати439975 Составитель И. Бочарова Тессред Г. Васильева Редактор Л. Емельянова Корректор И. Лук Заказ 54 е Изд, М 1981 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Обл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли ческую, содержащую О или 1 Ч-кольцеву 1 о систему;Кв - прямая илп разветвленная алкильная или алкенпльная группа, цпклоалкпльная группа, фенилалкильная, феипльная пли нафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной пли несколькими алкильнымп, алкеипльнымп, алкокси-, плп нитрогруппами, атомами хлора, брома или фтора, трифторметильнымп, циано-, 10 ацилами 11 о-, алкилсульфонильнымп плп алкилсульфон иламиногруппами;Кз К 7 и Кя мог ут быть одинаковымп или различными и означают водород, прямые или разветвленные алкильные, алкенильные или 15 алкоксигруппы, галоген, цпано- пли трифторметильные группы; К, и К, могут быть одинаковыми ипи раз. личными и означают водород илп алкильные 20 группы, п=З - 5, или их солей, отличающийся тем, что ампнофениламидины общей форму- лы где г, К, К Кз, Кв, Кт, Кк и Кн имеют указанные значения, подвергают взаимодейств 1 по с ацилирующими или сульфонилирующимп агентами общей формулыУ - У.где Х означает группу - СОК плп - 502 Кз, в которых К и Кз имеют указанные значения,У - реакцпонноспособную кислотную группу; с последующим выделением целевого продукта в виде основания плп переведением его в соль известными прпемамп.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии органического растворителя и связывающего кислоту средства.