Способ получения 4-амино-6, 7, 8триалкоксихиназолинов

(33) СШЛШвецияОпубликовано 05,08.74. БюллетеньГосударственный комитет Совета вйынистров СССР 517 "56,088.8)(53) "Д по делам изобретеии крыти ата опубликования описания 27.01,7(72) Лвторы изобретени Иностр Ллойд П(71) Заявитель Иностр аннаСандо (111 г, е 11 ц 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО,7,8 ТРИАЛ КОКСИХИНАЗОЛ И НОВ(СН ) СН(СН рой К - лы (СН преимущ х - 1 - 4 К 1 ВМЕСмум д водород имумднн изругой гОО 1 Н 2(СН) 0 з)1 02 2, и 2, г 2 й. имеет значеормуль 5ние, отлипревышавместе сшей фор слома а-+т неми, или Ки К 1ю 1 остаток об чное от водорода;ет шести, а и+у - с атомом азота обра 1 УЛЫ где С 1 - С-2 Н (СНо).ОМОа,где к - как указано выше, состоит в том,что триалкоксихиназолины обшей формулы Изобретение относится к спосооу получения 4-амино,7,8-триалкоксихпназолинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности,Известен способ получения оензалкоксн- аминохиназолинов при взаимодействии аминов с хиназолинами, содержащими в положении 4 заменяемые группировки (галоид, алкоксил, тиоалкил).Основанный на известной реакции предлагаемый способ полу 1 ения 4-амино,7,8-триалкоксихиназолннов общей формуль 1 т, 11 и 12 - одинаковые или разные алкоксигруппы; К и Я 1 - водород, алкил или группа общей форму), - Ы= СН,водород ил 12) тСНЗ илиественно 3 -причем К идну и максиних означаетпредставляет МО вобщей фОХО; и -- 0 - 4; 9 -те содержа ве нитрогр нли алкнл группу кото- орму 1 - 6, 1 - 4; т мпесли общейгде У, У, и У 2 имеют вышеуказанное значение; Я - хлор, бром или остаток общей формулы ИЛ, где % - кислород или сера; 2 -алкил, фенил или бензил, обрабатывают амином общей формулы Н 1 ЧКК, в которой К иЙ, - как указано выше, и выделяют целевойпродукт известными приемами, 15Реакцию проводят обычно в органическомрастворителе (бензол, эфир, диоксан, изопропанол) при 10 - 80 С в присутствии основного а;ента, например карбоната натрия.П р и м е р 1. 4- 3-Вис-(2-оксиэтил) -аминопропил - амино - о,7,8 - триметоксихиказолиндннитрат,К 10,5 г бромокиси фосфора при 70 С прибавляют порциямиг о,7,8-триметоксихиназолин-31-1-она, нагревают 0,5 час до 90-С, 25выливают в колбу со льдом и 25 мл нашатырного спирта, три раза экстрагируют водный слой хлористым метиленом, высушиваютэкстракты сульфатом магния, выпариваютрастворитель и перекристаллизовывают 4- З 0бром - 6,7,8 - триметоксихиназолин из хлороформа, т. пл. 107 - 108 С,Раствор 11,3 г 3-бис-(2-оксиэтил) -аминопропиламина в 8 мл тетрагидрофурана прибавляют в течение 15 мин при 0 - 5 С к смеси з 549 мл уксусного ангидрида и 16,3 мл 90%-нойазотной кислоты, выдерживают 45 мин при( - 5) - ( - 10) С, прибавляют при перемешивании 500 мл сухого диэтилового эфира, перемешивают 10 мин, эфирный слой декантируют, прибавляют к маслу 500 мл очень холодной воды, нейтрализуют полученный раствортвердым карбонатом натрия, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют 2 р,50 мл этилацетата. Высушенные сульфатом магния экстракты упаривают, полученное масло хроматографируют па силикагеле и получают 3-бис(2-оксиэтил) -аминопропиламинодинитрат в виде масла.К раствору 2,7 г 3-бис-(2-оксиэтил)-аминопропиламинодинлтрата в 5 мл диоксана прибавляют 0,96 г 4-бром,7,8-триметоксихиназолина, перемешивают 24 час, прибавляют100 мл хлороформа, отфильтровывают твердое вещество и сгущают остаток до получения масла, которое растворяют в хлороформ:для удаления остаточного диоксана, и выпариваот. Полученное масло хроматогра;рируогна силикагеле, элоируя смесью хлороформ --метапол (99: 1 и 98: "). Злоаты выпариваот, 60растворяют остаток в 2 мл метанола, прибавляют 0,385 г мале 1 ловой ислоты в 15 млметанола, фильтруют, выпаривают фильтрат,при охлаждении льдом прибавляют к остатку100 мл диэтилового эфира, отфильтровывают 65но -6,7,8пл.ся примаслян дис 6,7,8-тр им с- 115 С (мет д мет изобретения Способ получения 4-амико,7,8-триалкоксихипазолипов общей формулы где У, У и Уг - одинаковые или разньк С, - ,С,-алкокспгруппы; К и К, - водород,С, - Сл-алкил или группа общей форму кристаллы, промывают их смесью метанол - диэтиловый эфир (1: 1) и высушивают в высоком вакууме, получая дималеат 4-3-бис-(2- оксиэтил) -аминопропил-амико,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 107 С (разл.),П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 получают:малеат 4-(6-оксигексил) -амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиннитрата, т. пл. 106 в 1 С (этанол-диэтиловый эфир);дигидрохлорид 4-4-(2-оксиэтил)- 1-пипер- азино,7,8-триэтоксихиназолиннитрата, т. пл, 170 С (разл,);дигидрохлорид 4- 3-бис- (2-оксиэтил) -аминопропил -амино - 6,7,8 - триэтоксихиназолиндинитрата, т. пл. 130 С (разл,);гидронитрат 4- (4-оксиметил-оксипентил)- амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т, пл. 114,5 - 115 С;фум ар ат 4-(К-метил-И-бис- (2-оксиэтил)- аминопропил - амино) -6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл, 79 - 81 С;гидронитрат 4-ди-(2-оксиэтил)-амино,7,8- триметоксихиназолиндинитрата, т. пл, 121 - 122 С (разл,);малеат 4- (5-оксипентил) -ами - триметоксихиназолиннитрата, т, 110 С (разл,), который кристаллизует обавлении диэтилового эфира к тому продукту;малеат 4-(4-оксибутил)-аминооксихиназолиннитрата, т. пл, 114анод-диэтиловый эфир и этанол);гидронитрат 4-(5-оксипентил)-амико-б,У,Ь- триэтоксихиназолиннитрата, т. пл. 78 - 79 С;4-3 -бис - (3 - оксипропил) - аминопропил- амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрат, т, пл. 120 - 121 С;дигидрохлорид 4- 4-бис- (2-оксиэтил) -аминобутил -амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата (гигроскопичный продукт);малеа 4- (2,3-диоксипропил) -амино - 6,7,8- триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 139 - 140 С;дигидрохлор ид 4- 2-бис-(2-оксиэтил) -аминоэтил -амино,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл, 136 С (разл.).439091 мулы (СН),СН, илн (СНр)цОХО,; гг - 1 - б, преимущественно 3 - 5; т - 0 - 4; у - 1 - 4; г - 1 - 4, причем К и Кг вместе содержат минимум одну и максимум две нитрогруппы; один из них означает водород или алкил, если другой представляет сооой группу общей формулы 2 Н)п Очаг"в, где К имеет зиаче 0 ние, отличное от водорода; сумма и+т ие превышает шести, а и+у - семи, или К и Кг вместе с атомом азота образуют остаток общей формулы формулы 2, игде К, имеет знасн (сн) омо.г 11 - СН:,(СН 2) ОЫОг 20 где г имеет вышеуказанное значение; Я - хлор или бром, преимущественно хлор.26.08.70 при У, У, и У, - С, - С,-алкоксигруппы; НИКК - первичный или вторичный алифатический амин, в котором К и К, - водород, С - С 4-алкил или группа общей фор-Х И - СН 2(СН,),0502 г где г имеет вышеуказанное значение,отличающийся тем, что триалкоксихин- ы СН (СН ) ОО С 1011)ищ 0азолины общей формулымулыК или СН,(СН)формулы -и1245, где К, име че ода; сумма г+т н +у - семи, или К и К образуют остаток обие, отличное от водо ревышает шести, а и месте с атомом азота щей формулы Сз-алкокси- вторичными и Кг - во бщей фор Юг 01- Ж М лы где г имеет выш остаток общей фо кислород или се бензил. еуказанное значение; (,) - мулы %2, в которой Ж - а, Х - алкил, фенил или СН,(СН,), - Х= СН(СН),ОКО торой К - водород или остаток в кобщей форСБ (СН)лы СН,(СН,) ОКО,или2 СН (С 1-1), - К = СН (СН),ОКО , в которой К - водород или остаток общей формулы (СНг),СНз или (СН), ОМО, гг - 1 - 6, преимущественно 3 - 5; пг - 0 - 4; у - 1 - 4; г - 1 - 4, причем К и К, вместе содержат минимум одну и максимум две нитрогруппы; один из них означает водород или алкил, если другой представляет собой группу общей чение, отличное от водорода; сумма гг+т непревышает шести, а и+у - семи, или К и Квместе с атомом азота образуют остаток общей формулы где У, Уг и У, - как указано выше; Я -хлор, бром или остаток общей формулы %2в которой % - кислород или сера; Х - алкилфенил или бензил, обрабатывают аминамобщей формулы НХКК, где К и Кг имеюуказанные выше значения, с последующимвыделением целевого продукта известным способом.Приоритет по признакам:05,12.69 при У, У и Ъ - С, -группы, НМКК - первичный илиалифатический амин, в котором Кдород, С, - С 4-алкил или группа о СН, (СН,), - К = СН, (СН),010, , в торой К - водород или остаток общей мулы (СН)СН, или (СН)РОНО; и - преимущественно 3 - 5; т 0 - 4; у - г - 1 - 4, причем К и К, вместе содержа нимум одну и максимум две нитрогр один из них означает водород или алки 40 ли другой представляет собой группу о ко- фор 1 - 6, 1 - 4; т миуппы, , ес- бщей