402220

К ПАТЕ НТУ ависимый от патента М Заявлено 28 Х.1969 ( 1334348/23-4).Ч, Кл, С 0 с 1 6308 С 074 535 Приоритет ЗОХ,1958, Ло 8032,б 8, ШвейцарияОпубликовано 12.Х,1973. Бюллетень М 41Дата опубликования описания 2 б,111.1974 осударствекиыи комитетСовета Министров СССРоа делам изобретенийи аткрьтий 732.0 УДК 547.2втор ИцостБернард зооретения аццыЛиоисщия)Хаоихтария)ая фирмйги АГария)(Фр и Эрнст Швей Иностраи Циба-Ге 1 ШвейпЗаявител СПО ЕСКИХ КАРБОНОВЫХ ПОЛУЧЕ ЕТЕРОЦИ КИСЛОТ 1, - СН,ОН 71 и 7. имеют ввсргают взаимои амиоме К и Йз име ышсуказаццыс зцадействию с форе- общей формулы ют вышеуказанные олученця соелцце также спос СК -Сна - се - СООк Жгде Е, - водород или К 2 Кз низший алкс атомом азота и кисл циклический остаток цом; учения гетероцик т общей формуль низший алкил;ил или К 2 и К вмсс орода образуют гетер с 5 - 7-членцым кол 2 у,НУ - водород, метил 2 ь 22 - водород, мезаключающийся в тоьформулы ил,что соединение обще СО ОН Изобретений относится к способу получения .новых, це описашых в литературе гетероциклических карбоновых кислот, содержащих в качестве гетероатома серу или кислород, которые проявляют фармакологическую активность и могут найти применение в медицине.Известен способ получения гетероцикличсских амицокарбоцовых кислот общей фор- мулы гле Й 1,чеция, полальдегплозНХ 12 ЯЗ Гзпачсцпя.Известсний типа Предлагается способ по чических карбоцов 1 эх кпс. СНе 1 Я - С-СоСИ 2 - .Аж у,я- Сн-Со Н СОО 40 где К - алкил 1 - 6 атомами углерода; Х - кислород или сера;У и У, - водород или метил;Х, и Х - водород, галанд, алкил или алкоксигруппа с 1 - 2 атомами углерода,а также их сален с органическими или псорганическими основаниями, заключающийся в. том, что соединение общей формулы где К, Х, Уь У, Х и Х имеют вышеуказанные значения;Агп - остаток вторичного органического основания,разлагают при кипячении в присутствии слабого основания, например ацетата натрия, с целью отщеплення амина структурной формулы Н - Агп, где Лгп имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта известным способам в виде основания или соли.Слабое основание вводят в реакцию преимущественно в ледяной уксусной кислоте или воде.П р и м е р 1. 20,0 г 2,3-дигидро-бутирил-метилбензофуран-карбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником с 4,1 г параформальдегида и 8,2 г диметиламин-гидрохлорида в 125 мл диоксана в течение 8 час при перемешивании, после чего реакционную смесь выпаривают в вакууме. В образовавшуюся сырую 2,3-дигидро- (2-диметиламинометилбутирнл) - 6- метилбензофуран - 2-карбоновую кислоту добавляют 21,0 г безводного ацетата натрия и 200 мл ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят 2 час с обратным холодильником при перемешивании и выпаривают в вакууме. Остаток смешивают с 100 мл воды, полученную взвесь доводят концентрированной соляной кислотой до рН 2 и перемешивают 1 час при 20 С, Затем трехкратным встряхиванием с 150 мл простого эфира экстрагируют органическую кислоту. Эфирный раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из циклогексана и смеси ксилол - гексан. Полученный гидрохлорид 2,3-дигидро - 5-(2 - метиленбутирил)-6- метилбензофуран-карбоновой кислоты пла вится при 100 в 1 С.П р и и е р 2, Аналогично примеру 1, исходя из 2,3-дигндро- бутирил- хлорбензофуран-карбоновой кислоты, параформальдегида и диметиламин-гидрохлорида, получают сырой гидрохлорид 2,3-дигидро-(2-диметиламинометилбутирил) - 7 - хлорбензофуран- карбоновой кислоты, которьш ацетатом натрия и ледяной уксусной кислотой переводят в 2,3-дигидро-(2 -метиленбутирил) - 7 - хлор 5 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 бензофуран-карбоповую кислоту, т. пл.144 С (из бензола).П р и м е р 3, Аналогично примеру 1 из 2,3-дигидро-бутирилбензофуран - 2-карбоновой кислоты, параформальдегида и диметиламин-гидрохлорида получают сырой гидрохлорид 2,3-дигидро-(2 - диметиламинометилбутирил)-бензофуран - 2 - карбоновой кислоты, который ацетатом натрия и ледяной уксусной кислотой переводят в 2,3-дигидро-(2-метиленбутирил)-бензофуран-карбоновую кислоту, т. пл. 97,5 С (из тетрахлоруглерода).П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 из 2,3-дигидро- бутирил-метоксибензофуран-карбоновой кислоты, параформальдегида и днметил амин-гидрохлорида получают сырой гидрохлорид 2,3-дигидро - 5- (2-диметиламинометилбутирил) - 6- метоксибензофуран - 2-карбоновои кислоты, который ацетатом натрия и ледяной уксусной кислотой переводят в 2,3-дигидро-Ь-(2 - метиленбутирил)-6-метоксибензофуран - 2 - карбоновую кислоту, т. пл.124 С (из бензола).П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 из 2,3-дигидро- бутирил - 6 - хлорбензофуран- кар боновой кислоты, парафор мал ьдегида и диметиламин-гидрахлорида получают сырой гидрохлорид 2,3 - дигидро - 5- (2-диметиламинометилбутирил)-6-хлорбензофуран - 2-карбононовой кислоты, который ацетатом натрия и ледяной уксусной кислотой переводят в 2,3- дигидро-(2-метиленбутирил) - 6 - хлорбензофуран-карбоновую кислоту, т, пл. 110 С (из бензола).П р и м ер 6. 20 г 2,3-дигидро-бутирил- метилбензофуран-карбоновой кислоты кипя. тят с обратным холодильником с 4,1 г параформальдегида и 12,5 г морфолин-хлоргидрата в 125 мл диоксана в течение 8 час при перемешивании, после чего реакционную смесь концентрируют в вакууме. К полученной сырой 2,3-дигидро-(2-морфолинометилбутирил)- 6 - метилбензофуран - 2-карбонавой кислоте добавляют 21 г безводного ацетата натрия и 200 мл ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят 2 час при переме. шивании с обратным холодильником и выпа. ривают в вакууме. Остаток перемешивают с 100 мл воды, полученную взвесь доводят концентрированной соляной кислотой до рН 2 и перемешивают еще.1 час при 20 С. Затем трехкратным встряхиванием с 150 мл простого эфира экстрагируют органическую кислоту. Эфирный раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекр исталлизовывают из циклогексана и смеси ксилол - гексан. Полученный гидрохлорид 2,3 - дигидро - 5-(2-метиленбутирил)-6- метилбензофуран-карбоновой кислоты плавится при 100 в 1 С.П р и м е р 7, 20 г 2,3-дигидро-бутирил- метилбензофуран-карбоновой кислоты вместе с 4,1 г параформальдегида и 12 г пиперидин-гидрохлорида в 125 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 8 час402220 Предмет изобретения 2, у,ИУ,С 001 где Й -- к н У 1 и Уз Х 1 и 7 группа с а также соединеш СН - Л 1 г 1 3 - Сн - С ОЯ,где К, Х, У 1, 1 пые значения;ЛИ 1 - остаток основания, разлагают в пр например апет выделением пе способом в внд, 71 н 72 имеют вторичного о 1 шеуказананического сутствин слабого га натрия, с по евого продукта основания илн с основания,ЛЕДУ 1 О 1 ЦИМизвестнымли. Составитель Н. Нагорных Редактор 3, Горбунова Тсхред 3. Тараненко Корректор М. Лейзермаказ 655/8ЦНИИПИ Тираж 528 Подписноеовета Мииистгов СССРоткрытийаб., д. 4/5 Изд.205сударственного комитетапо делагя изобретений и Москва, Ж, Раугиская Типография, пр. Сапунов при перемешивании, после чего реакционную смесь концентрируют в вакууме. К полученной сырой 2,3-дигидро-(2-пиперидинометилбутирил)- 6 - метилбензофуран - 2 - карбоновой кислоте добавляют 21 г безводного ацетата натрия и 200 мл ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час при перемешивании и выпаривают в вакууме. Остаток перемешивают со 100 мл воды, полученную взвесь доводят концентрированной соляной кислотои до рН 2 и перемешивают еще 1 час при 20"С. Затем трехкратным перетряхиванием с 150 мл простого эфира экстрагируют органическую кислоту. Эфирный раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана и смеси ксилол - гексап. Полученный гидрохлорид 2,3-дигидро-(2-метнленбутирил)- 6 -метилбензофуран - 2 - карбоновой кислоты плавится при 00 в 1 С,П р и м е р 8. 22,2 г 2,3-дигидро-валерил,7-диметилбензофуран-карбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 8 час при перемешивании с 4,1 г параформальдегида и 8,2 г диметиламин-гидрохлорида в 125 мл диоксана, после чего реакционную смесь выпаривают в вакууме. К полученному сырому гидрохлориду 2,3-дигидро-Ь- (2-диметиламинометилвалерил) - 6,7 - диметилбензофуран-карбоновои кислоты прибавля 1 от 2 г безводного ацетата натрия и 200 мл ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час и при перемешивании выпаривают в вакууме. Остаток перемешивают со 100 мл воды, полученную суспензию доводят концентрированной соляной кислотой до рН 2 и продолжают перемешивать 1 час при 20 С. Затем трехкратным встряхиванием с 150 мл простого 411 эфира экстрагируют органическую кислоту. Эфирный раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекрнсталлизовывают из гептана. Полученная 2,3-дигидро - 5- (2-метиленвалерил) -6,7- диме тилбензофуран-карбоновая кислота г 1 лавится при 82 С.Пример 9. 2,3 г 5-бутирилбензофуран- карбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником с 0,5 г параформальдегида и 50 1,0 г диметиламин-гидрохлорида в 20 мл дноксана в течение 5 час при перемешивании, после чего реакционную смесь охлаждают и выпаривают в вакууме досуха. К полученно. му сырому гидрохлориду 5-(2-диметиламиномстилбутирнл)-бензофуран-карбоновой кислоты прнбавля 1 от 30 мл ледяной уксусной кислоты и 3,0 г безводного ацетата натрия и смесь нагревают 4 час до 100 С. Затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворя 1 от в 50 мл воды н подкисляют водный раствор концентрированной соляной кислотой до рН 2 - 3. Получсчшую кислую суспензшо переме 1 ннвают 30 мин, Выпавшие кристаллы отсасывают на путче, промывают водой, сушат в вакууме при 60 С и кристаллизу 1 от нз смеси бензол - гексан. Полученная 5- (2-метиленбутирил) -бензофуран - 2-карбоновая кислота плавится при 128 в 1 С. Способ получения гетероциклических карбоновых кислот общей формулы- алкил с 1- -6 атомами углерода;слород нлн сера;- водород илн метил;2 - водород, галоид или алкокси.1 - 2 атомами углерода,НХ СОЛЕЙ, Отг 1 аЧа 1 ОииСя тЕМ, ЧтО1 е общей формулы