Способ получения пиридо2, 3-ь 1, 5 тиазепиноновпредлагается способ получения пиридо 2, 3-й 1, 5тиазепиионов, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ. в литературе нет сведений о

т:физэфвтт-: .0,:. ,д Отан Г.р,и 1 4290 б 2 Союз Советских Сониалистических Республик(22) Заявлено 22,03.72 (21) 1762554,23-4с присоединением заявкиСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий Опубликовано 25,05.74. Бюллетень19Дата опубликования описания 27.02.75, - соон Н 15 20 В 1о Государственный комитет (32) Приоритет Предлагается способ получения пиридо2,3-611,51 тиазепинонов, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.В литературе нет сведений о получении производных указанной гетероциклической сисгемы. Известны лишь производные пиримидо 2,5-611,51 тиазепинона, способ получения которых основан на реакции 5-амико-меркаптопиримидинов с хлорангидридом р-бромпропионовой кислоты с последующей циклизацией образующихся при этом 5-(Р-бромпропионил) амино-меркаптопиримидинов и пиримидотиазепины.Оказалось, что этим методом нельзя получить пиридотиазепиноны, так как реакция 2-меркапто-аминопиридинов с хлорангидридом -бромпропионовой кислоты протекает одновременно по амино- и меркаптогруппе, в результате чего образуются соединения, от которых не удается перейти к пиридотиазепинонам.Предлагается способ получения пиридо2,3-6 1,5 тиазепинонов общей формулы 1 где К - водород, алкоксил или галоид;К 1 - водород или алкил.Способ заключается в том, что 2-меркапто 3-аминопиридин общей формулы 25 где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с р-галогеналкановой кислотой в среде растворителя, например 15 спирта, в присутствии гидроокисей щелочныхметаллов, полученный при этом 2-(р-карбоксиэтил) тио-аминопиридин общей формулы 3 где К имеет указанные значения, цикли зуют под действием дициклогексилкарбодиимида в среде растворителя и образовавшиеся целевые соединения формулы 1, где К 1 - водород, или выделяют обычными приемами или, если это необходимо, далее переводят в целе выс соединения общей формулы 1, где К 1 -алкил, действием галоидалкилов, напримерйодистого метила, в присутствии спиртовой щелочи.Предлагаемый способ обеспечивает получение целевых продуктов с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, Он основывается на использовании доступных исходных веществ (2-меркапто-аминопиридинов и р-галогеналкановых кислот) и имеет общий характер: позволяет получать разнообразные пиридотиазепины, содержащие различные заместители в пиридиновом и тиазепиновом циклах.П р и м ер 1. Получение 2-ф-карбоксиэтил) тио-амино-хлорпиридина (За). К раствору 1 г (О,ОО 62 моль) 2-меркапто- амино-хлорпиридина в 30 мл этанола, содержащего 0,72 г (0,012 моль) КОН, при 0 С в течение 15 мин прибавляют раствор 0,96 г (0,0062 моль) Р-бромпропионовой кислоты, Реакционную массу перемешивают 6 час при 18 - 20 С и упаривают в вакууме досуха. Остаток растирают с водой, водный раствор фильтруют и фильтрат подкисляют уксусной кислотой. Выделившийся осадок отфильтровывают и получают 1,;12 г соединения За (77,5%), бесцветные кристаллы, т. пл, 130 - 131 С (из воды), плохо растворимые в спирте, бензоле, эфире, гексане, хорошо растворимые в ацетоне, хлороформе.ИК-спектр, см - ; 1670, 1710 (С=О карбоксильной группы); 3350, 3430 (1 ЧН), УФ- спектр, Хманс, ммк (1 дз): 258 (4,0); 326 (3,89),Найдено, %; С 41,56; Н 4,12; С 1 15,10;1 Ч 11,90; 5 14,16,СВН 9 С 1 К 0.Вычислено, о/о. С 41,29; Н 3,9; С 1 15,23;1 Ч 12,10; Ь 13,78. П р и м е р 2. Получение 2-хлорпиридо 2,3-61 1,51 тиазепинона(1 а) .К раствору 0,45 г (0,0019 моль) соединения За в 40 мл сухого хлороформа прибавляют при 18 - 20 С в течение 15 мин раствор 0,4 г (0,0019 моль) дициклогексилкарбодиимида в 10 мл хлороформа. После 3 - 4 час перемешивания выделившийся осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают,и промывают хлороформом. Хлороформный раствор упаривают в вакууме приблизительно до половины объема и осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают, а хлороформный маточный раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток растирают со спиртом, отфильтровывают и высушивают, Получают 0,126 г продукта, упариванием спиртового раствора, дополнительно выделяют 0,1 г соединения 1 а, общий выход 86,7%, бесцветные кристаллы, т. пл. 180 - 182 С (из этанола), хорошо растворимые в ацетоне, хлороформе, плохо растворимые в спирте, бензоле и эфире.ИК-спектр, см : 1690 (С=О амида); 3300 (ЧН). УФ-спектр, Хмакс, ммк (1 дз): 250 (3,73);305 (3,5). ПМР-спектр; 3,56 м.д. и 2,73 м, д, (2 СНа - группы, 2 триплета). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4Найдено, /о С 45,11; Н 3,43; С 1 16,6; И 12,72; Ь 15,09.С 8 Н 7 С 1 К 203.Вычислено, /,; С 44,75; Н 3,28; С 1 16,51;1 Ч 13,10; 5 14,9.П р и м е р 3. Получение 2- ф-карбоксиэтил) тио-амино-метоксипиридина (Зб) .К раствору 0,7 г (0,0045 моль) 2-меркапто-амино-метоксипиридина в 30 мл этанола, содержащего 0,5 г (0,009 моль) КОН, прибавляют при 0 С и в течение 15 мин раствор 0,68 г (0,0045 моль) р-бромпропионовой кислоты в 15 мин этанола. Реакционную массу перемешивают при 18 - 20 С 3 час, этанол отгоняют в вакууме, осадок растирают с водой и к нему прибавляют 10%-ный водный раствор ХаОН до растворения осадка,Щелочной раствор фильтруют и подкисляют уксусной кислотой, экстрагируют эфиром, . эфирный экстракт упаривают досуха. Остаток растирают с петролейным эфиром, твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 0,55 г (52%) технического продукта Зб в виде бесцветных кристаллов, т. пл, 120 - 121 С (из бензола), растворимых в спирте, хлороформе, ацетоне, плохо растворимых в бензоле, эфире и гексане.ИК-спектр, см "; 1700 (С=О карбоксильной группы); 3260, 3310 (КН,). УФ-спектр; Хмакс, ммк (1 де): 242 (3,99); 327 (3,90).Найдено, /о. С 47,23; Н 5,23; М 12,09; Ь 14,26.С 9 Ню 1 ЧОз.Вычислено, %: С 47,35; Н 5,29; 1 Ч 12,27;5 14,04.П р и м е р 4. Получение 2-метоксипиридо 2,3-01 1,51 тиазепинона(1 б) .К раствору 0,2 г (0,0008 моль) Р-(3-амина- метоксипиридил) тиопропионовой кислоты в 35 мл сухого хлороформа прибавляют при 18 - 20 С 0,18 г (0,0008 моль) дициклогексилкарбодиимида в 15 мл хлороформа. После 3 час перемешивания при 18 - 20 С отгоняют из реакционной массы примерно 2/3 хлороформа, выделившийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 0,18 г дициклогексилмочевины, хлороформный раствор упаривают досуха, остаток растирают со спиртом, твердое вещество отфильтровывают и высушивают, Получают 0,16 г (86/о) продукта 1 б, бесцветные кристаллы, т. пл. 212 - 213 С (из этанола), плохо растворимые в спирте, бензоле, эфире, хорошо растворимые в хлороформе, ацетоне, диметилформамиде,ИК-спектр, см : 1640 (С=О амида), 3310 (МН). Уф-спектр, Хмаас, ммк (1 дв): 306 (3,47).Найдено, %: С 51,83; Н 5,12; 1 Ч 13,36; Ь 15,49.Вычислено, /о. С 51,40; Н 4,78; 1 Ч 13,31; Ь 15,25.П р и м е р 5, Получение 2-хлор-1 Ч-метилпиридо 2,3-6 1,51 тиазепинона(1 в).Смесь 0,7 г (0,0033 моль) пиридотиазепино на 1 б, 0,2 г (0,005 моль) ИаОН и 7 г(г АГ СОЩВ 20 Составитель ф. Михайлицын Техред Л. Акимова Редактор О, Кузнецова Корректор В Брыксина Заказ 301/6 Изд.52 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5(0,033 моль) йодистого метила в 30 мл этанола кипятят 3 час, этанол отгоняют в вакууме, остаток растирают с водой, твердое вещество отфильг 1 ровывают и высушивают. Получают 0,6 г (81%) продукта 1 в, бесцветные кристаллы, т. пл, 121 - 122 С (из гексана), хорошо растворимые в спирте, хлороформе, бензоле, плохо растворимые в петролейном эфире, гексане.ИК-спектр, см . 1670 (С=О амида). УФ-спектр; Лмаис, ммк (1 дв): 257 (4,0), 302 (3,75) .Найдено, %: С 47,04; Н 3,64; И 12,42; С 1 15,16; Б 13,88.Вычислено, %: С 47,26; Н 3,96; С 1 15,50; И 12,25; Б 14,02. Способ получения пиридо 2,3-Ь 1,5 тиазепинонов общей формулы где К - водород, алкоксил или галоид; К 1 - водород или алкил; о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 2-меркаптоаминопиридин общей формулы 10где К имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с Р-галогеналкановой кислотой в среде растворителя, например спирта, в присутствии гидроокисей ще.лочных металлов, полученный при этом 2-(ркарбоксиэтил) тио - Э - аминопиридин общей формулы где К имеет указанные значения,циклизуют под действием дициклогексилкарбодиимида в среде растворителя и полученные целевые соединения, где К 1 - водород, или 30 выделяют известными приемами, или подвергают взаимодействию с галоидалкилами в присутствии спиртовой щелочи.