404254

Яи ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕН 1 У Союз СоветскихСоциаикстичвскнхРеспублик Зависимый тентаМ 1422858/23-4) М. Кл. С ОЙ 53/О Заявлено 15.1 Ч,197 риоритет 16.1 Ч,1969;29906/69, Японии 28.1 Ч.1969;32956/69, Японияпубликовано 26.Х.1973. Бюллетень43 Гасударственный комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий,712,22 (088,8) а опубликован описания 1.1 Ч.19 Авторыизобретени Иностранцы Тосиюки Хирохаси, Мицухиро Акацу,уми, Сигеру Сакай и Хисао Ямамото(Япония) Иностранная фирма итомо Кемикал Индастри Ко., Лтд.Сигехо Инаба, Такахиро Из Заявител С СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РОИЗВОДНЫХ 1-ЗАМЕЩЕН НОГО БЕНЗОДИАЗЕПИН)сн Изобретение относится к способу пол ния новых производных бензодиазепина,Основанный на известной реакции, п лагаемый способ позволяет получить н соединения, которые обладают большей тивностью, чем известные.Описывается способ получения произво 1-замещенного бензодиазепина общей фо лы уч ед вые акмуаче иведенные вь мею носпо- рмулы имодеиствию с реакци соединения общей ф фЛвп - К К и п имеют приведенные выше значе ния.Целевой просостоянии илимами. в сноб стными м ект выделяют виде соли из Л С 4 ИЛИ каждый оз т 1 дотом, что зодиазепиопоксп- и где Я - алкоксирадикакилрадикал Сэ - о, Х илоид, и - целое числосолей, заключающийсященное производное беформулы циклоалачает гаили их 1-незамеа общей гдеХи10 ния, подвергают в собным эфир В соединенив понятие галброма, фтора ип 1 С 4 являси-, изопропо формулои атомы х и алкокси кси-, н-пр изобуток404254 5 1 О По предлагаемому способу получают, например, следующие бензодиазепины:1- (Р - этоксиэтил) - 5 - (о-фторфенил) -7 хлор,3-дигидро - 2 - Н,4-бензодиазепин-он;1 - (Р - этоксиэтил) - 5 - (о - хлорфенил) - 7 хлор - 1,3 - дигидро - 2 - Н - 1,4 - бензодиазепин-он;1- ( - этоксиэтпл) - 5 - (о - фторфенил) - 7 бром - 1,3 - дигидро - 2- Н - 1,4- бензодиазепин 2- он;1 - (Р - метоксиэтил) - 5 - (о - фторфенил) - 7 хлор,3 - дигидро - 2 Н - 1,4-бензодиазепин 2-он;1 - (р - метоксиэтил) - 5 - (о - хлорфенил) - 7- хлор - 1,3 - дигидро - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин 2- он;1- (р- пзопропоксиэтил) - 5- (о-фторфспил)15 го 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 65 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин-он;1- (р - и - пропоксиэтил) - 5-(о - фторфенил)7- хлор - 1,3 - дигидро - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин- он и другие.Полученные бепзодиазепи новые производные формулы (1) образуют соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, лимонная, камфоросульфокислота, этансульфоки слота, аскорбиновая, молочная кислота и т. п,Пример 1. К раствору 5 г 5-(о-фторфенил) -7-хлор,3-дигидро - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин-она в 15 мл диметилформамида прибавляют 1,2 г метилата натрия, Смесь перемешивают при 50 - 60 С в течение 20 мин и охлаждают. К смеси прибавляют по каплям раствор 4,6 г бромистого Р-этоксиэтила в 10 мл безводного толуола с температурой ниже 20 С. Смесь пермешивают при 80 - 85 С в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают, выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле и хроматографируют иа нейтральной окиси аломиния, элюируя бензолом для получения сиропа, кристаллизуемого из метанола. Перекристаллизация из изопропанола дает 1-(Р-этоксиэтил) -5-(о-фторфенил) - 7 - хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он в виде бесцветных призм, плавящихся при 98 - 100 С, Гидрохлорид, полученный обычным образом с эфирным хлористым водородом, перекристаллизовывают из изопропапола-эфира и получают бесцветные иглы, плавящиеся при 201 - 203 С (с разложением). Аналогично получают следующие производные бензодиазепина:1 - (Р - метоксиэтил) - 5 - (о - фторфенил)- 1,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1- (Р - этоксиэтил) - 5 - (о - фторфенил) -7- хлор - 1,3 - дигидро - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин-он;1- (р-этоксиэтил) -5- (о-хлорфенил) -7-хлор,3- дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р-этоксиэтил)-5-(п-хлорфенил)-7-хлор,3- дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р-этоксиэтил) - 5- (о-фторфенил)-7-бром,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(Р-метоксиэтил) -5-(о - фторфенил) -7-хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1- (Р-метоксиэтил) -5- (о - хлорфенил) - 7-хлор,3-дигидроН,4- бензодиазепин-он;1-(р-изопропоксиэтил) - 5- (о-фторфенил)-7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(Р - и - пропоксиэтил) -5-(о - фторфенил) -7- хлор,3-дигидроН - 1,4 - бензодиазепин-он;1-(р-изобутоксиэтил) - 5 - (о-фторфенил)-7- хлор,3-дигидроН - 1,4 - бензодиазепин-он;1 - (р - и - бутоксиэтил) - 5 - (о - фторфепил)7-хлор,3 - дигидро - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин 2- он;1 - (р - этоксипропил) - 5 - (о - фторфенил)-7 хлор - 1,3 - дигидро - 2 Н1,4 - бензодиазепин 2- он;1-этоксиметил - 5- (о-фторфенил) -7-хлор 1,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1- (а - этоксиэтил) - 5- (о . фторфенил) -7-хлор 1,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1- (у-этокси пропил) -5- (о-фторфенил) хлор.1,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(у-метоксипропил) - 5 - (о- фторфенил)-7 хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-циклогексилметил- (о-фторфенил) -7-хлор 1,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1 - циклопропилметил - 5 - (о - фторфенил) -7.хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1 - циклопропилметил- (о - хлорфенил)-7 хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-циклобутилметил-(о-фторфенил)-7-хлор.1,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1 - циклопентилметил - 5(о - фторфенил)-7 хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-бутоксиметил- (о-фторфенил) - 7-хлор,3 дигидроН,4-бензодиазепин-он.Пример 2. К смеси из 0,7 г 5-(о-фторфеиил)-7-хлор,3-дигидро - 2 Н - 1,4- бензодиазепин-она, 15 мл толуола и 15 мл диметилформамида прибавляют 0,11 г 637 о-ной суспензии гидрида натрия в тяжелом минеральном масле, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. К смеси прибавляют 0,4 г бромистого циклопропилметила, и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 10 час. Затем смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат экстрагируют 75 мл 4 н. соляной кислоты, нейтрализуют аммиачной водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты в хлористом метилене объединяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор итель затем удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода, и раствори- тель удаляют, Остаток кристаллизуют из изопропанола-изопропилового эфира и получают 1 - циклопропилметил - 5 - (о - фторфенил) -7- хлор,3-дигидро - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин-он в форме гидрохлорида. Перекристаллизация из изопропанола-изопропилового эфира дает призмы, плавящиеся при 195 С (с разложением).т изобретеСпособ получения производных 1-замещего бензодиазепина общей формулыВ1 Х 10где К - алкоксикилрадикал Сз 6,лоид и и - целосолей, отличающи1-незамещенного бмулы радикал С 1или циклоал- Х и У каждый означает гае число от 1 до 3, или их йся тем, что производное ензодиазепина общей форг 5 ют приведенные выше знач очного металла, подвергают реакционноспособным эфищей формулы о-с,н-н где К и и имеют приведенные выше значе ния,с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. 0 2. Способ по п.в качестве реакци пользуют эфир гал эфир сульфокислот 1, отличающийся тем, чтоонноспособного эфира исоидводородной кислоты или поп.1 ут в ср телей в амида, чного м т по признакам:ри Х - хлор, У -- 1- цикло кокси. кту и признаку: при Х в бр, й и К - циклоалки по пу фтор; по и. ор, й кал гдеХиУимния,или его соль щвзаимодействиюром соединения 45 3. Способ процесс вед си раствори рата окиси, голята щело50 Приорите 16.04.69 п ропилин, и 28.04.69 п55Приорите15.04.70.7 - бром, хлС 6. отличающ еде раствори присутствии алкила, фен еталла. иися тем, что теля или смегидрида, гидила илп алко