417427

О П И С А Н И Е 42422ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик Зависимое от авт.Заявлено 17.Ч.1972 тельств С 070 99,02 Ь 1784782/2 исоединением заявкиосударственный нвмитеСавета Министров СССРпо делам изобретенийи аткрьтий ПриоритетОпубликованДата опубли 11- 4" асс, 0 в (18 Р 28.02.74. Бюллетеньования описания 06.08.7,1 Персе я А. Ер зоорее3 аявител кий хпмио-Рарджоникидзе цсвтически сесоюзныи научно-исследовательинститут им. С. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,6- (П ИРИМИДО 15,4-5 И 1,401(СЛЗИ НОНА ОБИ содержащии це, который томы (азот,20 0 К е Й - водород или низший алки Изобретение касается способа полученияпроизводных ранее неизвестной системы спироби- (пиримидо 5,4-6 1,4 оксазинона), которые могут найти применение как биологически активные соединения или в качествепромежуточных продуктов для синтеза биологически активных соединений,В литературе не описан способ полученияуказанной системы, известен лишь способ получения производных 6,7-дигидроН-пиримидо 5,4-6 1,4 оксазинопавзаимодействием5-окси-аминопиримидинов с а-галогенкарбоновыми кислотами или их эфирами в присутствии этилата натрия в среде спирта.Согласно изобретению предлагается способ 15получения производных 6,6-спироби-(6,7-дигидроН-пиримидо 5,4- 1,4 оксазинона - 7),общей формулы 1 К - хлор, меркаптогруппа, азотгетероцикл с 5 - 6 атомами в кольможет содержать и другие гетероасеру, кислород);К" - водород, низший алкил или аралкил.Предлагаемый способ получения соединений формулы (1) заключается во взаимодействии 5-окси-аминопиримидинов с низшим алкиловым эфиром моноброммалоновой кислоты в присутствии этилата натрия или триэтиламина в среде этилового спирта.С целью увеличения выхода целевого продукта (1) во взаимодействие с 5-окси-аминопиримидинами можно вводить низший алкиловый эфир диброммалоновой кислоты, В этом случае реакцию проводят в спирте в присутствии триэтиламина, а спиросоединения (1) образуются с высоким выходом и в достаточно чистом состоянии.Полученные спнросоединения (1), в которых й - хлор, можно обработать тиомочевиной или соответствующим аминосоединением, например пиперидином или морфолином.В случае, когда Г - атом водорода, полученные спиросоединения можно обработать галоидалкилом.Предлагаемый способ получения производных спиробипиримидооксазиноновоснован па использовании доступных исходных ве ществ, прост и легко выполним. Строение полученных соединений доказано данными элементарного анализа и ИК- и ПМР-спектрами,П р и м е р 1. 6,6-спироби-(2-метил-хлор,7-дигидроН - пиримидо 5,4-6 1,4 оксазинон) .А. Раствор 0,01 моль 2-метил-хлор-оксиб-амипопиримидина, 0,01 моль триэтиламина, 0,005 моль диэтилового эфира диброммалоновой кислоты в 20 мл абсолютного спирта кипятят 3 час, упаривают досуха, к остатку прибавляют 10 мл воды, растирают, осадок отделяют. Получают 1,9 г (100 о/о) 6,6-спироби-(2- метил-хлор,7-дигидро - 8 Н - пиримидо 5,4- 6 1,4 оксазинона), который кристаллизуют из смеси спирт-вода (2: 1), т. пл, 290 С (разл.),Найдено, /о. С 40,86; Н 2,2; С 1 17,81; К 21,42.С, з Н 8 С 1 К о О,Вычислено, %: С 40,75; Н 2,1; С 1 18,51; К 21,94.Б. Раствор 0,01 моль 2-метил-хлор-оксиб-аминопиримидина, 0,01 моль триэтиламина (или 0,01 г ат натрия), 0,01 моль диэтилового эфира броммалоновой кислоты в 20 мл абсолютного спирта кипятят 5 час, спирт упаривают досуха, остаток промывают 10 мл воды, а затем эфиром (60 мл). Получают 1,3 г (68,4%) вещества, которое кристаллизуют из смеси спирт-вода (2;1), т, пл. 290 С (разл.). По ИК- и УФ-спектрам соединение идентично полученному по способу А. 5 1015 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 3. 6,6-спироби-(2-метил-морфолино,7-дигидро - 8 Н - пиримидо 5,44 1,4- оксазинон).Смесь 0,42 г (1,09 ммоль) 6,6-спироби-(2- метил-хлор,7-дигидроН - пиримидооксазинона) и 0,4 г (4,36 ммоль) морфолина в 15 мл н-бутилового спирта кипятят в течение 1,5 час, охлаждают, осадок отфильтровывают. Получают 0,5 г (94,5 ,) 6,6-спироби-(2-метил-морфолинопиримидооксазинона), т, пл. ) 300 С (из диметилформамида).Найдено, %: С 52,33; Н 5,15; Х 22,97.С 2 НаЛ 80 о.Вычислено, /,: С 52,05; Н 4,98; Х 23,13. П р и м е р 2. 6,6-спироби- (4-хлор,7-дигидроН-пиримидо 5,4-/ 1,4 оксазинон),Раствор 0,01 моль 4-хлор-окси-амипопиримидина, 0,01 моль триэтиламина, 0,005 моль диэтилового эфира диброммалоновой кислоты в 20 мл абсолютного спирта кипятят 3 час, упаривают досуха, к остатку прибавляют 10 мл воды, растирают, осадок отфильтровывают. Получают 1,7 г (95,5 о/о) 6,6-спироби-(4-хлор,7-дигидроН - пиримидо 5,4-6 1,4 -оксазинона), т. пл. 295 С (разл.) из смеси 1:1 спирт-вода,Найдено, /о: С 37,25; Н 1,30; С 1 19,63; И 23,72.СН 4 С 1 МоО,Вычислено, %; С 37,2; Н 1,36; С 1 19,97; Х 23,67. П р и м ер 4. 6,6-спироби-(4-морфолино,7 дигидро - 8 Н - пиримидо,4-6 1,4 оксазинон) .Смесь 0,64 г (1,8 ммоль) 6,6-спироби-(4 хлор,7-дигидроН - пиримидооксазинона),0,63 г (7,2 ммоль) морфолина в 10 мл и-бутилового спирта кипятят 3 час, охлаждают,осадок отфильтровывают, Получают 0,8 г(97,2% ) 6,6-спироби- (4-морфолинопиримидооксазинона), т, пл. )300 С (из смеси 1:1диметилформамид-вода) .Найдено, /о: С 49,86; Н 4,32.С 9 Н 201 ч 806.Вычислено, %: С 50,0; Н 4,42,П р и м е р 5. 6,6-спироби-(2-метил-пиперидино,7-дигидроН - пиримидо 5,4-6 1,4 оксазиноп) .Смесь 0,7 г (1,8 ммоль) 6,6-спироби-(2-метил-хлор,7-дигидроН - пиримидооксазинона), 0,6 г (7,2 ммоль) пиперидина в 10 мл бутанола кипятят 2 час, охлаждают, осадок отфильтровывают. Получают 0,68 г (89,4 о/о) 6,6-спироби- (2-метил- пиперидинопиримидооксазинона), т. пл. )300 С (и-бутиловый спирт).Найдено, /о. С 57,14; Н 5,79; К 23,15.С 23 Н 28 М 804.Вычислено, %. С 57,48; Н 5,87; Х 23,32.Пример 6, 6,6-спироби-(4-меркапто,7- дигидро - 8 Н - пиримидо 5,4-О 1,4 оксазинон) .Смесь из 1 г 6,6-спироби-(4-хлор,7-дигидроН-пиримидооксазинона) и 2 г тиомочевины в 50 мл абсолютного спирта с небольшим количеством иодистого калия кипятят 7 час. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают спиртом и водой, Получают 0,56 г (57 о/о) 6,6-спироби-(4-меркаптопиримидооксазинона), т. пл, 300 С (переосаждают разбавленной НС 1 из раствора МаОН),Найдено, о/о: С 37,80; Н 2,0; М 23,61; Ь 17,85.СНо Хо 0452.Вычислено, % , С 37,70; Н 1,72; Х 23,98; Ь 18,30.П р имер 7, 6,6-спироби-(2,8-диметил- хлор,7-дигидроН - пиримидо 5,4-6 1,4 оксазипон) .К раствору метилата натрия из 0,15 г (5,2 мг-ат) натрия в 20 мл метилового спирта прибавляют 1 г (2,6 ммоль) 6,6-спироби-(2-метил-хлор,7-дигидро - 8 Н - пиримидооксазинона) и 1 мл иодистого метила, полученный раствор кипятят 3 час, упаривают досуха, осстаток промывают водой. Получают 0,85 г (79 о) 6,6-спироб и- (2,8-ди метил-хлор,7-дигидроН-пиримидооксазинона), т. пл. 202 - 203 С (из смеси 1: 1 вода-метанол).Найдено, %: С 43,82; Н 3,01; С 1 16,95; М 20,41.СНС 1 Ко 04Вычислено, %: С 43,81; Н 2,94; С 1 17,25; У 20,44.417427 Предмет изобретения Составитель Ф, Михайлицын Техред Г, Васильева Редактор К. Вейсбейн Корректор О. Тюрина Заказ 1563/4 Изд.1327 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж 35, Раущская наб., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения производных 6,6-спироби-(пиримидо 5,4-0 1,41 оксазинона), общей формулы 1 н1где К в водород или низший алкил;К - хлор, меркаптогруппа, азотсодержащийгетероцикл с 5 - 6 атомами в кольце, который кроме атома азота может содержать другие гетероатомы (азот, кислород, серу);К" - водород, низший алкил, аралкил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соответствующий 5 5-окси-аминопиримидин обрабатывают низшим алкиловым эфиром броммалоновой кислоты в присутствии основного агента, например триэтиламина или этилата натрия, в среде органического растворителя, например 10 спирта, и полученное при этом соединение выделяют или в случае получения соединения, где К - хлор, подвергают взаимодействию с тиомочевиной или с соответствующим аминосоединением, например морфолицом или пипе ридином, или в случае получения соединения,где К" - атом водорода, с галопдалкилом из.вестными приемами.