403182

О й - И"-С-А-ЯИ Е ИЗОБРЕТЕНИЯ 403182 Союз СоветекииСоциалистическимиРеспублик М. Кл. С 070 51/70 Заявлено 26.71.1969 ( 1341578/23-4) иоритет 02 Л 1.19 б 8, М 7419 США сударственный камитет авета Министров СССР па делам изааретенийи аткрытий Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень ЛЪ 42Дата опубликования описания 12 Х.1974 УДК 547.861.3.07(088,8 Авторизобретен Ино ауль Адритранецаан Ян Яиссенльгия)ц 1 ая фирмаасьютика, Н,в.льп,:я) П Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ-АРАЛЛ ИЛ-М-АРАЛ КИЛ П И П Е РАЗ И асти получения на, которые обвенными своцстие в фармацевгде ид) известной реакодцых пиперазиилп цаооо Аг-СН-М АгСН=СНВзаимодействие соединения 1 с соединением 11 ведут в органическом растворителе, например оецзолс, толуоле, ксилолс, а также в ццзкпх алкацолах цлц низших алканолах.Для связывания выделяющегося во время реакции галопдоводорода желательно добавлять соответствующее количество основания, например карбоцата щелочного металла, триалкиламин, пирцдин и т. п.Желательно также присутствие каталитического количества иодистого калия.Целевые соединения формулы 1 можно превращать в кислотцо-аддитивцые соли реакцией с соответствующей неорганической или органической кислотой, например соляной, бромистоводородцой, иодистоводородной, серной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоцовой, янтарной, лимонно 1, сульфаминовой, аскорбиновой и т. и. и фторфецил, продин радикал А уппой, заключаю е общей формль где Аг - фенил ил .то це менее чем фторфенильной гр ом, что соедицениА условии, был бы 1 цийся в 11- СН - т ал Н вию с соединением об подвергают взаимодейщей формулы 11- СН, - С г Зависимьш от патента Ле Изобретение относится к о новых производных пипераз ладают улучшенными лекарс вами и могут найти примене тической промышленности.Предложен основанный на ции способ получения произв ца общей формулы 1 где Аг имеет указанные значения, аид или группа 1 г ц т имеют указанные значения, с темвием, что если в соединении 11 т - галото в соединении 111 - группаВ свою очередь, полученные соли можно превратить в соответствующее основание обычной обработкой щелочью.Пример 1. Смесь 66,3 вес. ч. и-фтор-а-фецилбецзилхлорида, 155 вес. ч. пиперазица и 800 вес, ч, толуола перемешивают сначала 2 часа при температуре обратной перегонки с водяным сепаратором, а потом 15 час при 95, Реакционную смесь охлаждают до 60 и .етыре раза промывают 150 вес. ч, воды. Толуольцую фазу отделягот и дважды экстрагируют 5 вес. ч, ледяной уксусной кислоты в 1 ОО вес. ч, воды. Водные экстракты подщелачивают гидратом окиси аммония, продукт экстрагируют толуолом, Последний сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и петролейного эфира и получают 1-(ифтор-а-фенилбеггзил) -пиперазин с т. пл. 82.В этом примере показан способ получения соединений формулы (11) конденсацией соответствуюгцего бецзгидрилгалоида с избытком пиперазина.П р и м е р 2, Смесь 19 вес. ч, 1-(и-фтор-афенилбензил)-пиперазиця, 17 вес. ч. и-фторциннамилхлорида, 22,3 вес, ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов иодистого калия ь 480 вес. ч. 4-метил-пецтацона перемешивают и нагревают с обратным холодильником 14 час, а воду отделяют. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат выпаривают. Часть маслянистого остатка затвердевает при комнатной температуре, Ее отфильтровывают, перемешивают с пстролейцым эфиром, снова отфильтровывают и сушат, Получают свободное основание, 1-(ифторциннамил) -4- (и-фтор-а-фенилбензил) - пиперазин с т. пл. 112 - 115,4. Оставшийся маслянистый остаток растворяют в 320 вес. ч. ацетона и к этому раствору добавляют избыток 2-пропацола, предварительно насыщенного газообразным хлористым водородом, Выпавшую соль отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат, получая 17,5 вес. ч. дигидрохлорида 1- (и-фторциццамил) -4- (и-фтор-афецилбецзил)пиперазина с т, пл. 197,5,Пример 3. 50 вес. ч. и-фтор-а-винилбензилового спирта растворяют в 160 вес. ч. толуола. Этот раствор трижды взбалтывают с 300 вес, ч. соляной кислоты, Толуольцую фазу отделяют, сушат, фильтруют и выпаривагот. Масляцистьгй остаток перегоняют и получают и-фторцицнамилхлорид с т. кип. 110 при 12 мм рт, ст.Этот пример иллюстрирует способ получения соединений формулы (11) путем обработки соответствующего бензилового спирта НС 1.Пример 4. Смесь 25,2 вес. ч. 1-бензгидрилпиперазина, 21,5 вес. ч. и-фторциннамилхлорида, 42 вес. ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов иодистого калия в 520 вес. ч. 4- метил-пентанона перемешивают и нагревают с обратным холодильником 15 час с водяным сепаратором. Реакционную смесь фильтруют в теплом состоянии. Осадок промьгваютП р и м е р 6. Смесь 4,3 вес, ч, ди-(и-фторфенил) -хлорметана, 10,1 вес. ч. 1-циннамилпиперазина, 12,7 вес. ч. карбоната натрия, це скольких кристаллов иодистого калия в200 вес. ч. 4.метил-пентанона перемешивают и нагревают с обратным холодильником 21 час. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 50 вес. ч. воды. Органический слой 40 отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают,Маслянистый остаток растворяют в 480 вес. ч, безводного диизопропилового эфира. Этот раствор кипятят с активироваппым углем, фильтруют и к прозрачному фильтрату добавляют 45 избыток 2-пропанола, предварительно цасыщеццого газообразным хлорпстьгм водородом, Выпавшую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 2-пропанола ц этацола. Получают дигидрохлорид 1-циннамил- 50 (ди-и-фторбецзгидрил)-пиперазина и т. пл.25 1,5. Предмет изобретен ия 551, Способ получения М арал,щл-К-аря;гкгггпиперязицов обшей формулы 1 Аг-СН-М М СНт СН=СН-АгАт 60 где Аг - фенил нли фтгрфенил, при условии,65 что це менее чем один радикал Лг был бы 4-метил-пентацоцом, фильтрат упаривают.Твердый остаток перекристаллизовывают два раза из смеси 400 вес. ч. диизопропилового эфира и 80 вес. ч. 2-пропанола и получают 1- 5 бецзгидрил-(и-фторциццамил) пиперазиц ст. ил. 139,5.П р и м е р 5, Смесь 138 вес, ч. а-(4-фторфенил)-4-фторбензилового спирта и 170 вес. ч, концентрированной соляной кислоты переме шивают и нагревают с обратным холодильником 4 часа. После охлаждения до 70 добавляют вторую порцию 100 вес. ч, концентрированной соляной кислоты и всго смесь перемешивают и нагревают с обратным холодиль ником еще б час. После охлаждения реакционную смесь выдерживают 8 час при комнатной температуре, затем экстрагируют бензолом. Органический слой два раза промывают водой, два раза раствором бикарбоцата нат рия и снова два раза водой. После сушки цадсульфатом натрия раствор фильтруют и филь- трат упаривают, Маслянистый остаток перегоняют в вакууме и получают ди-(4-фторфенил) хлорметап с т. кип. 130 - 133 при 1,5 мм 25 рт. ст. Неперегнавшееся вещество обрабатывают, как описано выше, соответствующим добавлением 100 вес. ч., 40 вес. ч., 30 вес. ч.концентрированной соляной кислоты и получают вторую фракцию ди-(4-фторфенил) -хлор метана с т, кип, 129 - 130 при 2 мм рт. ст.403182 фторс 1 н ьььь, ьь ььоьь гругпой, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей Формулы 11 где Лг имеет указаццые значения, а У - галоид или группа 10Редактор Л. Емельянова 1 с,орректор и. Стельмах Заказ 1374/10 Изд. М 2063 Тпрахк 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Рауьнская наб., д. 15подвергакь и взаихьотействыьо с соедицециемо ) ще и гЬор мусь ы 111У - СН, - СН = СН - Аг 111 5 где Лг ц ь ьььсьот уьсазаььььые зььачеьььья, при ьом условии, что если в соединении 11 У - галоид, то ь в соедице ьии 111 - группа или цаборот, с последующим выделением продуктов известцым способом.