Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот или их солей

1) 471715 ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 7 ЕН 7 У Союз Советских Социалистических 1"есдублик(32) Приоритет 18.0.69; (31) 843244;12,09.69 13831/б (33) США; Шзейцария ударственный комитет Совета Министров СССпо делам изобретенийи открытий(72) Авторы изобретени И т)О ст) а) цыРичард Уиллиам Джейз Карией и Д(Швейцария) 4) СПОСО АЛ ИфАТ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ р.-(АМ И НОФ ЕН ЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ К. - водород илц цизшая алкцльцая, ццзшая алксцильцая, ццклоалк;пьцая, цклоалке:)цльая, ццклоалкцл 11)1 зшая ал 1;, )льцая цл цик,оалкецл-ццзшая алкцлъцая Грппы)цли цх солей,Низшим алкильцым остатком является, :)апример, метильцый, этильг)ый, )г-пропцльцыт), изопроццльцый, )г-бутцльцый, изооутцльый, етор-, трет-бутильць)1, )г-пецтиль:)ы, :зопецтцльцый, цсопецтиль:ый, гексцльцьш, ;зогексцльцый, и-гептильцыц;)лц:зогептцль:ый остаток.Низшим алке:1.ловым остатком является, цапрцх)ер) виццльцая, алл;лы)ая) металлцльцая, 3-оутеццльцая цлц 1-пе:)тецильцая группа. й,01 (1й-СОн (т2 хцльцая илп ццк;1 Оалкеццльцая ржцт преимущественно 3 - 7 ццкецов и может быть замещена ;)ымц группам; . Такцмц Остат).вся, ;апрцмер) ццклопропцльцая, цая, ццклопецтцльцая, ццклоге 1- и ц;)хлогептцльцая, 2-ццклопропе- ,2 :лц 2-ццклопецте;Пльцая цли -циклогексенильцая группы, кото- содержать до 4, преиз)уц)ествеццо зшцх алк:.)Ль:)ых, в частности метатков.кцл-ццзшцзший а,Цикл оалгруппа соделцческпх члО 1 - 4 алкцльми являютццклобутцльсильная, цлпильпая, 15 1-,2- цлц 3рые могут1 и;1),1 2) ц)тильцых, осЦиклоалО лоалкециле группа А Х оициклцческая алкеци 1 - 3 льце; ствую илец или лецамицогруппа с 5 - 6 звеньями в ко Р - в соответ цый фе(61) Зависимый от патецта(22) Заявлено 16.07,70 (21 Изобретецие относится к получецию;овых и-(амицофенил) -алифатическцх карбо:О- вых кислот, которые могут найти приме:)ецие в фармацевтической промышлеццост:,.Известен способ получения а- (ам)шофецил)-алифатических карбоцовых кислот, в которых амицогруппа представляет собой циклическую третичную амицогруппу.Одцако в литературе отсутствуют сведения о способе получеция а- (амицофецил)- алифатических карбоновых кислот, которые обладают высокой биологической акт;)вцостью.Предлагается способ получения соедицеций формулы ии алк;)льный цлц ццк 1 кильць)й остаток пред 471715К 11Х 1 1 В1И 2 40 45 50 55 60 65 ставляет собой одну из указанных, обладающих преимущественно до 4 атомов углерода низших алкильцых групп, которая содержит в одной из позиций, преимущественно у конечного атома углерода, одну из циклоалкильцых или циклоалкецильпях групп. Такими остатками являются, например, циклопропилметилыные, 2-циклопентилметильные или 3-циклопецтил метильные группы. Фецилецостаток, содержащий группу А Х во 2-ом положении, преимуществегно в 3-ем положении, в первую очередь в 4-ом положении, может в других положениях в соответствующем случае обладать одним илц несколькими, преимущественно 1 или 2, одинаковыми или различными заместителями. Такими заместителями являются, например, низшие алкильные группы, например, свободные, этерифицированные в простой цли сложный эфир окси- или меркаптогруппы, например, низшие алкокси-, например метокси-, этокси-, л-пропилокси-, ,изопропилокси-, и-бутилоксиили изобутилоксигруппы, низшие алкилмеркапто-, например метилмеркапто. или этилмеркаптогруппы, или атомы галлоидов, например фтора, хлора, брома или йода, трифторметильцые группы, цитро-аминогруппы, преимущественно динизшие алкиламино-, например диметиламицо-, М-этил-К-метил-амицо-, диэтила мино-, ди-п-пропил а мино-, диизопропиламицо-, ди-г-бутиламицо- или диизобутиламиногруппы, низшие алкилецаминоили низшие алкенилецамино-, например пирролидиновые, пиперидицовые, пирролицовыс, пиперидицовые группы, моцоаза-, моцоокса или моцотиаалкиленамино-, например пиперазицовые, 4-низшие алкилпиперазццовые, морфолиновые или тиоморфолицовые группы, или низшие алканоцламицо-, например, ацетиламицо- или пивалоиламицогруппы, затем в соответствующем случае фуцкциоцальцо модифицированные карбоксильцые группы, например карбоцизшие алкокси-, например, карбометокси- или карбэтоксц группы, в соответствующем случае М-замешенные, например, 1 назшими алкильцыми остатками, карбамоильцые группы, например, дицизшце алкилкарбамоильные, например диметилкарбамо. ильцые группы, илц циаццльцые группы, низшие алкилсульфоцильцые, например, метилсульфоцильцые или этилсульфоцильцые группы, или в соотвстствующем случае функционально модифицированные сульфогруцпы, например, в соответствующем случае М-замешенные сульфамоильные группы, например, динизшие алкилсульфамоильцые, дцметил. сульфамоильцые группы. Остаток РК в частности, означает 1,3- или 1,4-фецильную, (низший алкил) -1,3- или,4-фениленовую (низший алкокси)-1,3- или 1,4-фепилецовую, (моно- или дигалогец) -1,3- или,4-фенилецовую (трифторметил) -1,3- или -1,4-фециленовую, (нитро) -1,3- или 1,4-фениленовую, (амицо)5 О 15 20 25 30 35 1,3- или 1,4-фенилецовую, (див изший алкилец-амицо)-1,3- или -1,4-фецилецовую группу.Бцциклическая алкецилецамицогруппа преимущественно представляет собой соответствующий замещенный, например, нижеприведенными группами остаток, содержащий по 5 - 6 звеньев в цикле и в изоциклической части 1 - 3 двойных связи. Она в первую очередь представляет собой бецзоалкецилецамцновый остаток или соответствующий дцгидроили тетрагидро-бензоалкинилецамицовый остаток, в котором алкецилецамицовая часть содержит 5 - б звеньев в цикле, и который в соответствующем случае, например, фениленовый остаток Р)т может быть замещец в ароматической части, в частности, низшими алкильными группами, свободными, этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами, например низшими алкокси- или низшими алкацоилоксигруппами, а также атомами галоидов, а в алифатцческой части также и оксо- или тиоцогруппами, Такими группами являются 1-ицдолицильные, 2-цзоицдолицильцые, 1,2,3,4-тетрагидро-хинолицильцые или 1,2,3,4-тетра- гидро-цзохицолинильныс, а также 4,5,6,7-тетрагидро-индолинильные, 4,5,6,7-тетрагидро-цзоццдолинильные, 4,7-дигидро - 1 - ццдолицильцые, 4,7-дигидро-изоиндолццильцые, 1,2, 3,4,5,6,7,8-октагидро-хинолинильные, 1,2,3,4,5, 6,7,8-октагидро-изохинолинильныс, 1,2,3,4,5,6, 7,8-гексагидро-хинолинильные или 1,2,3,4,5,6, 7,8 - гсксагцдро-изохцнолинильные, которые могут быть в соответствующем случае, например, как указано, замещены.Предлагаемый способ заключается в том, что в соединении формулы где Х, - функционально модифицированная карбоксцльная группа; превращают функционально модифицированную карооксильнуо группу в свободную карсюксильную группу ",Исходными веществами формулы 11 являются, в частности, соответствующие сложные эфиры, например эфиры низшего алкила или низшего алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкил низшего алкецила или циклоалкецил-низшего алкила, где циклоалифатцческий остаток содержит 3 - 7 звеньев в кольце, сложные эфиры арила или арил-низшего алкила, где ароматический остаток означает преимущественно, как например остаток РЬ, замещецную фенильную группу,С последующим выделением целевого продукта в свободном виде пли переведением в соль, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомсры известными приемами.свободные или этерифицироваццые сложцыс окси-цизшце алкиловые, например цизшие алкокси-цизшие алкиловые или циклоалкоксинизшие алкиловые эфиры, гле циклоалкил солержит 3 - 7 звеньев в кольце, или трет-ямц цо-цизшие алкиловые эфиры, где трет-яттогруппа означает, например, лиццзшую алкиламицогруппу, например диметиламицо- или диэтиламиногруппу, низшую алкламццо-, например пирролидицо- или пиперЛицо-груп пу, или моцоазамоцоокса- или моиотиацзшую алкилен-амино-, например пиперазно-, 4-пившую алкил-пиперазицо-, цапример 4-метил-пиперазицо- или 4-этил-пиперазицо-, морфолицо- или томорфолИогрупп сложно эфирцых остатков с гетероатомом, такие атомы разделецы друг от друга и от кислорода карбоксильцой группы минимум лвумя преимуществепо 2 - 3 атомами углерода.Другими исходцыми веществами формулы 11 являются, иапрцмер такие замешеццые амиды или тиоамцлы, как моцо- цл лицизшис алкилямцлы, ариламилы или арил-ццзшие ялкилямиЛы, гле яромятичсск 1 й Остаток представляет собой преимуществепо в соответственном случае, как, например, остаток Р-замешеццую фсцильцую группу, цли моцоциклические низшие алкилец-, моюаза-;изшие алкцлсц-, моцоокса-цизшце алкилец- ц:ц моцотиа-иизцис алкилец-амилы, кроме того,30 соответствующие тиоамилы, гилроксамовыс к 1 с л 0 т ы и,11 и и т 1 мл ы.Слож:ый эфир формулы 11 можно гцлролизовать в своболцые кислоты, цапр;мер, путем обработк; соответствующими осцов:ым. средствами, например водцыми гилроокцся- МИ ЩЕЛОЦЛХ МСТЯЛЛОВ.Лмилы илц тиоямилы формулы 11 мож:о гилролизовать в кислых илц целочцых условиях, например, оораооткой волцымц м;пс 40 ральцыми /или карбоцовыми кислотами,:л; гидроокисями щелоч;ых металлов.Нитр;лы формулы 11 можно гЛролЗоВять, япрцмср, Оораооткои коцце 1 тррОВЯ- цым;1 водными кислотами цли щелочцыми45 средствами, например гидроокисям: щелочцых металлов.Получеццые соединения формулы 1 можно превращать в другие соелицецця этой формулы. Тяк, можно переводить соелицецця с оксогруппями обработкой фосфорпсцтасульфилом в соответствующие тиоиовые соелицеция, В б 1 цклцчески Остаток А Х - Оез Ок 55согрупп в таковые можцо вволцть путем окцслеция, ияпрМер, кислоролом 1 апрмер, в вилс воздуха) или другими мягкими окислцтслями в часть, содержацую как звено в кольце связываоццй атом азота, в особеы пост:1 з одном цл:1 оба положеция, в соседстве с атомом азота в кольце, причем получают из собственно амицовых соел;не:ий соответствующие лактамовые цли цмцлцые соелицеция. 65 Полученые соли, в которых минимум одна группа К и К; означает водород в а-положеции отцосительцо карбоксильцой груп. пы, имеющейся в виде соли можно металлизцровать, цапр:Мер, обработкой щелоч цы ми металлами или их произволиыми, например, оргаццческимц соедииециямп шелочцых металлов, например, феццллптием или цатрием трифецилметила, или обработкой алкоголятами щелочны., металлов, например, пЛрцлами, амидами или алкоголятами натрия, а затем подвергать взаимодействию с реакццоццоспособ;ым слож:ым эфиром спирта формулы Я - ОН и/или К, - ОН, например, соответствующ;м галогецидом, и таким образом ввести в а-положеиие оргяццческую группу К ц ЙгПолученные соелицецця могут быть галоцлцроваиь в ароматическом остатке Р 1, цапример, с использованием галогеца, преимуществео в присутствии кислоты Льюиса, например железа -111, алюмиций-, сурьмы- илц олова- галогецила, или галоилируюшего средства, цапример хлористоводоролцой кислоты в присутствии перекиси волорола, илц хлората щелочого металла, иаирмер, цатр;я цитрозилгалогеццла, например, цитрозцлхлорцда или- бромда, галогец-, например, бромсукцииимила илц -)талцмила..Чожо ввсст в ароматический остаток Р 1-иТрогруппу, например, путем воздействия язотцой кислотой или цитратцыми солями в кислых условиях, цяпример, в присутствц: серпой ил:1 трифторуксусцой кислоты. В полученном ццтросоелицеции цитрогруцпу чожцо восстацов:.ть в амццогруппу например, ВозлеЙстВисм катал;тически актив;рОВяцць 1 М волоролом лц х:мцескюи восстя.овцтслями (ВОЛОРОЛОм в мом(. т ВыделеИЯ) .При этхдругих реакциях восстаовлс;:я слелует следить зя тем, чтобы сохраял с 1 цецясьцсцьЙ алкеилами 00 стяток.Полученные сослццсцця с псрвцчой амицогр пой мож:О 1 олвсргТь реакциикцио:пОспособ:ыл: сложцыми эфири спи ртОВ или гл кОлсЙ, 11 т кже рс яиц цоп ц О- способымц фукц:о;альым цроизволцымц, например глогоилами, яример хлор;1- лами цлц яцгцлриламц кислот; таким образом быть превращсцы в соелицеця с вторич;ыми илц трстцч:ым;1 амицо- цл чствсрт;ч;Ым:1 яммо 1:свыми группами, я также яццлцровац:ымц ям 1:огруппами, После ооряботки азотОй к 1 слотой получеццыс (Ослице,ия с свооолой амц:огруппой дают лцязоццсвые соли, которые могут быть перевеле ы в соответствуо 11 с окс 1-, гялогсццые, цц(1:1 овыс, ццэшие алкоксц- цл 1 111 зшие алкилмереяитосослнс.я по реякц.:1 Зацлмейсря, яример, путем гидролза при повышеЫх тсмпсрТур;х, возлсйств:я галогсц ила ми мели (11) или соответствующим ццацилом, илц ццзшим алкацолом:ли цзшцм алкцлмсркяптяцом, пре:муществе:1 о в цейтральцых илц слабокислых илц щслочцых условиях.В полученных фенольных соелицеиях фенольные окси- илц мераптогруГиы можно этерифиццровать з простой эфир например, путем использованця соответствуюних феиолатов и тиофенолатов металлов, например, щелочных, воздействием реакционноспосооными сложными эфирами низших алканолоз нли циклоалканолов, например, низший алил- илц циклоалкцлгалогенилов,-сульфатов или- сульфо;атоз, а так)ке диазосоелинеицц, кяк д;12 зон;зших ялкапов. Пол"ецне фенолыые эфиры можно расщеплять, нац:):1- мер, путем воздействия сильны)и кислотам; или кислыми соля)и, например, оромистоводородной кислотой и уксусной, а также циридингилрохлоридом, Алифатические гилроксильцые соелинения аналогично вышеописанному способу могут дегидрятироваться.Полученные ненасыщеиые соелинеИя могут насыщаться например, путем воздействия каталитически активированным волоролом или химическими восстановителями (волоролом в момент выделеигя) с улалением двойных связей, например, в К, и/ил сложоэфирной группе.В получен.ых соелцнеИях с отщспляемыми, в соответствуощем случае этерифиццрованными в сложный эфир гидросильны)ил ЪДРУПпсМИ В ОСТс 1 ТЕ 2- 1; ТЯЦЕ ГРУППЫ )ОЖНОз соответствующем случае отщеплять совместно с водородом, то есть при ввелениц Двойной связи.Пол) ченную свободн) ю кислот) )ожно, например, путем взацмолейСтвия с прцблиз:1- ТЕЛЬНО СТЕХИО)1 ЕТРИЧЕСКЦ)1 О;11 ЧЕСТВОМ ТИКО. го соответствующего солеобрязуощего сред- СТВЯ, КЯК сМ)ца ЯМЦН ЦЛЦ ГИЛРООЦСЬ 1 ф,ЯР. бонат илц бцкарбонат щелочных илц щелочноземельных металлов, превратить в сс)ль. Получаемые тяим образом соли 2опия ИЛЦ )ЕТЯГЛОВ МО)КНО ЦЕРСВЕСТИ В СВООО;НМ 0 пелоту путе) Возлействия Ис;ото;ян)имер соляной, серОй цлц усусно,;о ло "Гижения тоебуемого значения рН.Получеиос основ:Ос сосли иенце можно перевести в соль с ислотой, напр:)ер, путем взаимолействия с неорганичесой или органической кислотой цлц соответствуюцим янионообмснником и вылеленцем образовавшейся солц, Получеиую соль с кцслотамц гяожно преврат:.Ть в свободное соел пн)нне путем воздействия основанием, например гилроокисью щелочного металла, аммиаком цлц гидроксц:.оноооменником, Солями с :с.отями, напри)ер, фармацевтцчсскц используемыми нетоксичныи солямц с кцслотамц являются, например, таковые с такими неоргя:и- чески)и кислотами, 1 ак соляная, ОроИстоводоролная, серная, фоофорная, азотная ил; хлорная, нлп органическими кислотами, в частности с органическими карбоновымц илц сульфоновымц, как равьцная, ус сная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная. яб гзч:ая, винная, лимонная, аскорбиноВ с 1 Я, )с Г 10:1 ОВЯ Я, ОСИ М Я;СИНОВЯ Я, И И РОВИНОгралая, фе;илуксусная, бензойная, 4-аминобен Ой;яя, антряниловая, 4-оксибензойная,сялицловая, Инося:Иц;ловя, эмоонОВаяил: никотиновая, а также метансульфоновая,эта цсульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоиовая, бензолсульфоновяя, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафтялцнсульфоновая, сульфаниловая илц ци- ЛОГСКСИЛСУЛЬфсПНОВсЯ КИС;Ота.Эти и Другие соли, например, п;раты,)ОЖНО ИСНОЛЬЗОВЯТЬ ДЛЯ ОЧИСТКИ И ОИРЕДЕЛСН 1 "ВОООЛИЫХ СОЕЛИНСНцй, СВОООЛНЫС СОЕЛИ 5 н ния можно например, преВращять в цхсол:;, отлелять из неочищенной смеси и затегя цз вь,.сгеиных солей получать своболные соединения. В связи с тес:ыми связямиме)клу новыми соелинениями в свобол:ом20 виЛС и в виЛе солей ниже и выше под свобоЛными сосл;пениями или солями следует поимать в соответствующем случае соответствующие соли или своболные сослцнения.Полученные изомерные смеси можно, ня 25 прмер, фракционной дистилляццей или рцсталлцзяцией и,или хроматографией, разлелить ня Отде;1 ы 1 ые изомеры. 1 ацематическиепролукты можно разделить на оптические антполы, например, путем разлелеп,я, няпри 00 мер фракционной кристаллизац:и, с)СсейлЯстереоизомерных солей, например, с помощью ьи 1-винной кислоты или д-а-фсицлэтилам 1;а, сУ-а-(1-нафтил) -этиламина илц1-1 Гхондлиня и освобождеГием своболных35 ацицоЛов из солей,Реакции проводят, например, в присутств:и или отсутстви; разбавителей, преимуществ;1;о таких, которые цнертны по отноше 10 к учяс ни 1 ям рс кции и мОГу их растйо 40 р:ть, есл: Пеобхолимо в присутствии катализато)ов, о;ленсациоиых или иейтрализую 1;.х срелстз, в атмосфере инертного г за, наНРИ)1 ЕР ЯЗОТЯ, ЦРИ ОХЛсЖЛСНЦИ ИЛИ НЯГРЕВЕ: Ил и новь: шеи:Ом;ЯВГении,45 П р 1 м е р 1. Смесь цз 1 г сложного эг:,1 ло во го эфир я а-хл ор- (2-изоцнлолц пил) -фецил-нропионовой кислоты, 50 з.г этаноля и15 з 1 20 О;,-ного водного карбо:ята калця к 1 пятят 1 час с обратным хололильником и у:а 50 ривают прц уменьшенном;авлении. Остатокрастворяют волой и смесь ловолят с 6 н.соля:юй кислотой ло рН 3 ц экстрагируют сложи,м этиловьм эфиром уксусной кислоты,ОрГянцческ:й экстракт ВысушиВ 210 т, фильт.55 руют и упарцвают. Остаток перекристаллизуОт:з этилового эфира уксусой кислотыполучают а-хлор- (2-изоинлолинил) -феннл-пропцоновую кислоту с т, пл. 148 в 1 С.11 схол:ый материал мо)кно получить сле 00 дуОцИ) ооразом.4,8 г 505,-ной взвеси гидрида натрия вминеральном масле при перемешивании и ватмосфере азота добавляют в 100 1 л триамила гесаметилфосфорцой кислоты. Затем Ло 65 бявляют 17,1 г лиэтилового эфира а-метил 471715малоновой кислоты, мелленно разогревают лесь до 100 и зятем лобавляют по каплям раствор 19,2 г 2,4-дихлорнитробензола в 20 )л триямида гексаметнлфосфорной кислоты, которую добавляют в течение 30:шн. Темпера туру в тсчсн:1 е 7 час вылерживяют при 100", затем смесь охлакдают и разбавл)нот водой, концентрируют пол пониженым лавленем, остаток растворяют в воде и экстрагируют бензолом, Органический экстракт промывают О водой, высушивают, фильтруют 11 выпар.1- вают. Остаток перегояют, кипя,цдя при 47 - 148/0,25 ях рт. ст. фраки:я представляет сОООЙ лэтнлдвьй эфир и-(3-хлоп-нитрофсн ил) -и- мстл-м ялоновой кисл дгы.В течение 5 ли через 4 г лиэтнлозогд эфира а-(3-хлор-нитро-фе:1.л) -и-мсстил-мялоновой кислоты, растворенной в 59 .)ь бсз- БОЛПОГО этянола, проп скяОт, )О )истовоО.ролный газ, затем лобазляют 0,5 г 0"-ного катализатора (паллялий на угле), гидрируют СМССЬ Нри Нсн)3;1 ЬНОХ 1 ЛяВЛСННИ 3 ат) Н ЗсТСМ г)Пльтр",ют, Выпарива)дт пд; пд:1 жс:1 ным давлением. Остаток растворяют в 5,)-:о..) водном растворе п)лродкиси натрия 1 Экстра - ГИРУЮт ЛИЭтИЛОВЫ Эф;РОМ. ОДГс):1 сЕСК:.11 экстракт высушив 310 Т, фильт 1);ют и Выпар:1- Вают. Пдл чя 10 т днэти;10 ВЫЙ эфир и- (-1-дмнно-хлор-фснил) -и-хетил-малоновд," к. слоть.характерными полосами в 111 х-сгСкт; е прн 1720, 3370 и 3460 с,)Смесь из 75 г л)этилового эф;ра и-(4- амино-хлорфднил) - и-метил-малоновой к:1:- лоты и 150 л 50,; -:ого вод:дго раствора35 Гилроо.исн натг)ия 16 час 1 ипятят с Одратным холод;ль:иком, охлажлд)дт, разбавляют водой и промывают лиэтиловым просты.: эфиром, затем пддкисляют концентрированной соляной кислотоЙ. С.1 ссь с:Овя кчк 511 и . 16 час с обратным хололнльни:юм;1 вьшяриВ 31 дт под ГО:1;1 жсн;Ых: Лаврен;см. Остаток растворяют в б зволном хлор:1 стдздлордл:1 дм растворе в этаноле. Смесь в тсчс:Ис 6 час кнп 51 тят с Обратны) хдлддиль;ко)Вь:1 я 45 ривают. Остаток по:ле перекр 1 сталлизац:1 из смеси этанола и лнэтиловдго эф:ра лает гиЛрохлорид эт 11 лового сложого эф:1 ра и-(4- амино-хлор-фенил) -пропио:)двой кислоты с т. пл. 164 - 168, который можно перевести в50 своооднос соединение известным способом, :1 а ример вдзлсйств:1 ем таким основным срсл- СТВОМ КЯ 1 Г 1 ЛРООКСЬ ЯТРс)Я, 1 ЭКСТ)ЯГ 11 РОЗЯ - НИСМ С Дс)гаинисс.1 НМ РсСТВОР 11 ТСЛСХ;, КД:, 511:в этиловый эфир.Смесь нз 12 г этилового эф:1 ра и-(4-ам:шд.3-хлор - фенил) - пропионовой кислоты, 11,6 г и,и-либрох 1-о-ксилола. 17 г карбоната натрия И 250,ЧЛ дИМСтИЛфдрМаМ)сда 6 КаС Кннятят ." Обратиы) Хо,)дд:слыл 1 Ко.с 1 З 1 ЯТМОСфс 1)Е аэотсПосле охлаждения реакцио.1:1 ую смесь фльтруют, фильтрат разоавляют волой и экстра.гируют диэтиловым эфиром.Органический экстракт промывают волой, высушивают, фильтруют и выпаривают, Оста ток перегоняют, кнпягцдя п ри 190 - 2000,4,Ь) рт. ст. фракция лд т этпопый эфир а-хлор- (2-изоинлолн)н)л) -1)синг)-про- ННД.10 ВД) КИСЛОТЫ.П и и м е р 2. Смесь из 4.5 г этилового 251);1 ра и-(4- (1-Оксо-:Эднндол:1 Ил) -фсннл- прдпид;10 ВОЙ кислдть 1 н 1,) г Гидрддкиси .а Пя В 2 .)л ВО 1 ы и )50,с.1 этяндлс нс 1 ГрсВЯ 10 тчаса в атмосферс дзота с обративм хдл". дильникох: и упаривают .р:мсиьн снндм лавлс;1 ни. Остат 01. рдст)дря 10 т Водой, н)Омывают хлороформом, полкпсл)пот соляной кислотой и экстрдг:1 руют эт)ловым эфиром уксу".1 дй к 11 слоты. ОрГ 3111 чсск.1 й э 4 стрякт ВыСс ШИВ 310 Т И УП 2 РИВ 310 Т: ОСТЯТОК 1 СРС,Р:1- стялл:Зовыв 310 т из этнлОВОГО эф:рд уксусноЙ к.)слоты. Таким образом получают и-,4- (1- о;со-изоинлолш 1 ил) - фен 1 л - пропионовую кнслотх с, т. Пл. 208 - 210.Применяемый в качестве:)сход.Ого материала эт;1 ЛОВЫЙ эфир и-(1-оксо-:Эди:логНН:Л) -фсНИЛ-ПРДПИОНОВОй 1 СНСЛОтЫ С т,;1 Л.104 - 106 мож:1 о получать, например, но о:и 11 р.)мс р 3. Смесь из 4,5 г эт)ловогд эфира и-,4- (2-изоинлолинил) -фс:1:л-уксус;Ой к:;:лот): ; 80 )л 25",)-ного волного раствора гчлроокисн натрия 3 час кипятят с одрдт:)ым холод: ль:ком, затем охлаждают и разбдвля)ОТ Вдлои. Смесь полкнсляют сдлян 011 кчс- ,дтдЙ, дсалд. Отф:1 льт 1 эдвывя 10 Т и псрскрн- СТЯЛЛ.ЗДВЫВсд)от НЗ Эт:1 ЛОВОГД Эф;РД КС 1 СНОЙ :;".лОты и-(4- (2-изоинлолинил) -фс:Ил-уксусстр) кт) рндЙ Ч)дрм)ГПЫ4,Н 2,0 1, 4 СН ) - (.- ОН п) сс т. пл. 237 - 239 С,1.сходный материал получ;ндт следу 01 н., дб.) Язом.На смесь из 5000 лл безводного этдно 12 и 1000 г 4-ами:1 офснилуксусной кислоть 1 5 с,ас 30 хан пр;1 перемсшиванип и кипячс;и:1 с одсрят;1 ым холодильником ВоздеЙствук)т сухи:51 хлдрнстоводородным газом. Затем 4 час нс- РЕ)1 СШИВЯЮТ П НЯГРЕВЯЮТ ЛЯЛЬ:11 Е Н ОХЛажлают потом 16 час при 10. Смесь ф: льтруют, Остаток д фильтре прозЫвд)дт холодным, осззолым этанолом и разбавляют в 8000.)л ьоды. Путем добавления по порциям в 50 1 л 50;, -ного водного раствора гилродк 1 си н дтрня раствор при перемешивдн:п доводят ло ц 1 с,дсИОЙ )Сакции и затсх 1 сгнс 1 час пс)схсе. шиза)от при комнатной температуре. Получс.1 ный осадок отфильтровывают и промываОт Волд)"1; этилоВыЙ слджньЙ эф;1 р 4-Яминдфснил-уксусной кислоты плдв)тся при 47 - 49 С.Смесь из 10 г этилового эфрд 4-ам)шофсннл-уксус 1 ой кислоты, 16,4 г и,и-либром- ксилола, 17,8 г карбоната натрия и 250 л диметилформамида при перемсшпванин 6 часкипятят с обратным холодильником. По охлаждении разбавляют водой и экстрагируют эфиром; органический экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из эфира. Получают этиловый эфир а- (2-изоицдолил)-фенил-уксусной кислоты, который плавится при 118 - 120 С.П р и м е р 4. Смесь из 1,8 г этилового эфира а- (2-изоиндолинил) -фенил-пропионовой кислоты, 5 лл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия, 25 л,г воды и 100 лл этанола 1 час 30 лан кипятят с обратным холодильником и концентрируют под пониженным давлением. Концентрат разбавляют водой, полученную взвесь подкнсляют 6 ц. соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают под пониженным давлением, Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а-2- нзоиндолицил) -фенил-пропионовую кислоту структурной формулы 2СН 5 ОН - С-ОНсн,с т. пл, 247 - 250 С.Исходный материал получают следующим образом.В раствор 52 г этилового эфира 4-цптрофенил-уксусной кислоты в 350 лл смеси (1: 1) диметилформамида и толуола прперемешивании по порциям добавляют прп охлаждении 9,5 г 50%-ной взвеси гндрида натрия в минеральном масле. После 1 час 30 лин перемешивапия при комнатной температуре по каплям добавляют 26 г метилйодида, а смесь 16 час перемешивают при комнатной температуре. Затем осторожно добавляют воду и экстрагируют эфиром, Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток растворяют в 100 лл этацола, раствор заряжают несколькими кристаллами исходного материала и отстаивают в холоде. Полученный осадок отфильтровывают, фцльтрат выпаривают. Остаток представляет собой этиловый эфир а- (4-нитрофенил) -пропноцовой кислоты,Смесь из 50 г этилового эфира а-(4-цптрофенил) -пропионовой кислоты в 200 лл 95%- ного водного этанола в присутствии 0,4 г ка тализатора (палладий на угле) гидрируют до окончания поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают. Получают этиловый сложный эфир а-(4-аминофсццл)-пропионовой кислоты, гидрохлорид которой плавится при 137 - 140.Смесь из 10 г гидрохлорида этилового эфира а- (4-аминофенил) -пропионовой кислоты, 15 г а,а-дибром-,ксилола, 16,5 г карбоната натрия и 250 лл диметилформамнда 5 часПредмет изобретения 451. Способ получения а-(аминофенил)-алифатпчсских карбоновых кислот формулы К 0Х-РЬ-С0 Н12 50 55тде группа А Х - означает бицыклическую алкеннлепамицогруппу с 1 - 3 двойными связями 5 - 6 звеньями в каждом кольце;Рт - в соответствующем случае замещен цый феццлецовый остаток;К, - водород или низшую алкилгруппуи Я, - водород нли низшую алкил-, низшую алкецил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил, низшую алкил- или циклоалкенилзшю алкитгруппу кипятят при перемешивании с обратным холодильником. После охлаждения фильтруют,фильтрат коцентрируют под пониженнымдавлением, разбавляют водой и экстрагируют5 эфиром. Органический экстракт промываютводой, высушивают, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают изэтацола и растворяют в минимальном количе 10 стве бензола. Раствор наносят ца маленькуюколонку из силикагеля и элюируют бензолом.Первый элюат выпаривают, остаток перекрнсталлизовывают из этанола. Получают этиловый эфир и- (2-изоингдолинил) -фенил 5 пропиоцовой кислоты, который плавится при111 - 113. Прн применении подходящих веществ можно получать аналогичным способом следующие соединения:а-(1-оксо-изоиндолицил) - фенил - уксусную кислоту, т. пл. 206 в 2;а-хлор-(1-оксо - 2-изоиндолинил) - фенил-масляную кислоту, т. пл, 191 в 1;а-хлор-(1-оксо - 2 - изоиндолицил) - фецил-а-ццклопропцл уксусную кислоту, т. пл.242 - 245;а-цнклопропил-оксо-изоиндолинил)- фегил - уксусную кислоту, т. пл. 186 в 1;и-метцл-(1-оксо-изоиндолинил) - фецпл - пропиоцовую кислоту, т. пл. 203 в 230 после перекристаллизации из смеси этацолаи дцэтцлового эфира;а-метоксн-(1 - оксо - 2 - изоиндолинил)- фсппл - пропиоцовую кислоту, т. пл. 221 -224 после перекрцсталлизации из этанола;з 5 а-метилтно-(1-оксо- изоицдолинил)- фепил-пропиоцовую кислоту, т. пл. 214 в 2после перекрпсталлнзации из этилового эфира)ксусной кислоты;а-трифторметил- (1-оксо-изоиндоли 40 цил) - фенил-пропноновую кислоту, т, пл.181 - 184 после перекрнсталлизации из диэтилового эфира,471715 13 В ли тиоамид, гОдвергаОт Гцдролиз В кисЫхгЛн ц 1 ЕЛОЧНЫХ уСЛОВИяк.4. Способ по т. 1, от,шггпюи 1 иг 1 гч тем, чтосоединения формулы 11, где Х, - означает5 нитрцл, обрабатывают кислотами цли щелочами. Приоритет по признакам: где Х, означает функцио:альо модифицированную карбоксильную группу,указанную группу переводят в свобод:гу о карбоксильную группу с последующим выделением целевого продукта в свобод:гом виде или переведением в соль, или разделе:г:см полученной изомсрной смеси на отдельные изомсры изгзсстными приезач:2. Способ по п. 1, отличагои 1 иг 7 сч тем, что соединение формулы 11, где Х означает сложный эфир, подвергают пдролизу оораооткой, например, гидроокисью щелочного металла. 3. Способ по п. 1, от,ичигошикч тем, чгосоединен.гс г)Орзулы 11, где Х Оз:ггЧаст азцд Состави гель С. Дашкевич Текред Н, ХанееваРедактор Н. Джарагетти Корректор И. Снмкина Заказ 1097/648 Изд. ЛЪ 759 Тираж 529 Подпаво. ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по дедам изобретений и открьтий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Тип. Харьк фил. пред. Патент или их солей, отличаюиийся тем, чтосоединении формулы В 1 А М РЬ С Х 1 (П) 1 Ко1 О от 18.07.69 - А У - биццкличсская алкеилегаминогруппа с 1 - 3 двойными связями и 5 - 6 звеньямц в каждом кольце, которые могут быть замещены в соответствующемслучае низшими алкилгруппамн, своооднымик этсрифццировангыми в простой илц слок:ый эфир окси- цли мсркаптогруппами цл: оксогруппами; от 12.09.69 - дг- биццклцчсскаЯ алкенилснаминогруппа с 1 - 3 двойными связямц и 5 - 6 звсцьями в каждом кольце, которая в соответствующем случае может быть замещсн;Ой тиоцогруппой.