402219

4 ц 2 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик атента ь симый т. Кл. С 07 с 1 53/О1400104/1691944/2 Заявлено 10 Л 1,19 нор итет 14,11.1969, 2255/6 еицария Государственныи комит Совета Министров ССС па делам изобретенийи открытий УДК 547,712,22(088.8) 973. Бюллетень М 4 описания 23,1 ч.971 публиковано 12. ата оиубликовагн Авторыизобретени Ин Йозеф Геллерб ш Иностр ф. Хоффманн-Ля Рош и Ко. АГвейцария) явитель СПОСОБ ПО ОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИ Н Н 1тносится к способу получения ных бензодиазеиина, облддафармакологическими свойсткислородатом, что в а известнойзозволяет поающие больизвестных с реакции пр учить новы ей активно единений п л а - СК -Хсотью, добСН - В пособ полна общей чения прормулы 1 водЯв С 1О З - . СН где К 1 - галоид или нитрогрупи Кг - фенил, галоидфенил или ил икал;Кз - ацилоК 4 - ал кокиалкокси, аилсульфиниК 5 атомем, если К 5 сиалкилрадикал;и, диалкиламиноалкилтио, алкилсульфрадикал;одорода или ка- атом водорода окси, алкок нил илнал кокси, приом азота в роа аИзобретение оновых произволющих ценны мивами,Основанныйгаемый способединения, обладчем активностьного действия.Предлагаетсяных бензодиазеп положении 4 может иметь а или их солей, заключающийс соединении общей формулы 11 где Кь К 2, К 4 и К 5 имеют вышеукаванные значения и К, - гдлоидалкил, или в соответствующей 4-М-окиси, если Кв - атом водорода, алифатически связанный ятом галогена переводят в ацилоксигруппу; целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами,Понятие алкил одно или в комбинации, как алкоксп охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с- 6, предпочтительно с- 4, атомами углерода, такие как метил, этил, изопроиил и т, п, Понятие ацил охватывает дцилгрупиы, такие как алканоилостдткн, например ацетил, пропионил, трет-бутирил и т. и.; циклодлканкарбонилостатки, в чдстностп циклопропанкарбонил и т. и., ароил или аралканоилостатки какбензоил, феиацетил, фенилпрспшнил и т. и., которыс. в соответствующем случае могу якже иметь метокснзяместители. 11 О)Не сгалоид охватывает все 4 ятома гялогеия, т. е, фтор, хлор, ором и йод, 5Введение я иилоксиостапса в соединение формулы 11 я место ялифатичсски связанного атома га Огеня целесообразно Осушесвлп ь солИО серебра, ня рия и. и к(ли с(О " с - вуюцей кислоты, например ацеатоц кяля 10 и т. и. 1 роиесс целесообразно веси в Органисских творисл 5 х, яких кякэ(ег)ОО)О)ы, например гснзо., толул и т. и.; и меилформамнд, кеоны, в чяс(ос(и яеои,.х(е) и:(з(НГ(сстон и (, и, В зявисицос(и О, выОРаННО О РсагснЯ можно ВсСТИ ПРОЕССИ Тем псряуре ОТ КО.Иятной до Тсмпеня Тург Кипения реякциопюй смеси.Сосдннение формулы 11 получают, например, если соединение общей формулы 111 20Н О".- сЕ301 дс хЙ 2 и 15 имсют вылиуси.я ннье зн- чеиия, или его 4-х-осись, в случае, если 14 -- атом водорода, подвергают реакции обмена с соединением общей формулы 1 Чв Х - СН - й,где Рх, имеет вышеуказанное значение,40К 7 - алкокси, галоидалкокси, ялкилтио илиалкоксиалкоксирадикал и Х - галоид, причемгалоидалкокси - заместитель переводят в диалкиламиноалкокси и/или алкилтиогруппу,при необходимости окисляют до алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппы,Реакцию обмена соединения формулы 111или его 4-х-окиси, с соединением формулы 1 Чпроводят в инертных органических растворителях (или в их смесях), таких как углеводо- Ороды ,например беизол, толуол и т. и диметилформамид, простые эфиры, в частностидиоксан, тетрагидрофуряи, спирты, в частности трет-бутанол и т. п. Температура процесса( - 50) - (+120) С. Вместо Х кя к галоида Ыможно применять любую эквивалентную отщепляемуо группу, как цезилокси-, тозилоксигруппу и т, п.Целесообразно превращать соединение формулы 111 перед реакцией обмена с соединением формулы И в 1-х-производное щелочногометалла. Последнее получают, например, реакцией обмена соединения формулы 11 и алкоголята щелочного металла, например цетидата натрия, гидрида щелочного металла, в 65 частности гидридя )я(1 ия, амда щелочного цесялля, например;(ци,(, ;И(рия, и (О(обиых среде.(И)киО сцси; ООСпшс фор:,(у.ыс сос,(иисшсц фо)ы , а.кО проводи тякжс; в прсусии новиии ;ких кясН(рсО(иси иелочьх чс ял;Он, ;иН(с)и - роопи , ияН 5, иь(и): цш. 1 среаод .л- ИКО:И(,ИО(ИИ(, Н )(И;(ЛКИЛЯК(ИОЯЛ(. Оксирхиих цоже бы( Осис(плен ири сиоль)Овяии )ис,Ни,;:пня.,) (у рсииО. цси; ОсО О.Ооц (лсс Ох и(ер(- иы х О яи(с(их р;сНОи( ля ,к к росыс фиры яии.(с и(,кса: сси(с(л с)орхял, (.свн (ООс,. в (;.Осс=.:Ос)ьс0 ы нс,ссс1(. ( ,( КСОН И .рцЕя(;цЕ )(я ОС( (С (. Ь,(.:(И Сос.О. с)ыа ( )я и ,("Нс (.:(нлк с,-НЧсСКИМС(,с)кислен(е яА сил Ноуипь в а)1 иси. Ил ИлИ СЛСИЛС)ЛЬ(1)ОНИ)(ПНУ ИРОЙОД 5И)И НО(ош и Осисли ля - . Някисл( , наири це) иадуксусиои, ядо(:нзонои и , и,; переьисн ВОЛОродя, роЕСС Гр(:,)Г(ОГнтЕЛЬИО Всд) Т В Нср(ИЫХ Ор(ШЧЕСКИХ расВОупЕ)яХ, ГНКИХ кякя)О Снировяиные у леводороды, напри кер Гстрялорцс(ян, укс(сная кислоа и т. и. Ииицальияя ецш ргура ( - 5) - (80) "(с О(;динеиня Осцеи формулы 1, именщие ОсНОиои харс(.р, О(р;(зу(Окисл(тно-яддиГивше соли с неорганическими или Оргяииче. скими пелтами якими, кяк хлорисоводо родная, фосфорная, бромистоводородная, лимонная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малевояя, п-олуолсульфоновяя кисло-а и )ру е,1 р и м е р, Сусиегзио 16 г безводного ацетятя калия в 300 мл толуола и 500 мл диметилформамида нагревают при перемешивании, 11 о дистилляци)с 400 мл рас 1 ворителя прибавляют 36 г У-хлор(2-хлорметокси)- эт ил - 1,3-дигидро-фенил-1-1,4 - бензодиазепин-она. Реакпионную смесь нагревают 5 мин в амосфере азота с обратным холодильником. По охлаждении до 5 С прибавляют 00 цл воды и отделяют выделившуюся смолу. Последгпоо полощают цетиленхлоридом, ряс(вор промываю водой, сушат над сульфатом натрия и выпяриваот. Из остатка в эфире выкристяллизовывают 4 г 7-хлор-,3- дигидро- (2.оксилеокси)-этил 1 - 5 - феиил-1,4-бензоиязепин-оа. Маточный раствор кшятят с небольшим количествол активировянного угля, фильтруют, прибавляют гексан и выкристаллизовываот, Затравочные кристаллы чистого 7-хлор-,3-дигидро 2. окси.1-метокси) -этил) -5)-фенилН-,4 - беизо. диазеппн-Оня т. пл, 110 - 111 С (из спирта)можно получить путем хроматографии на силикягсле при помощи 20 Оо этилацетата в цетилеихлориде.Выкристаллизовавшийся из затравленного раствора продукт плавится по перекристаллизации из спирта при 110 в 1 С,-окиси, если Рфагическн связдпу тем апнлнпоследующим вв свободном состыми приемами. указанные в соответозначдет ннгй атом ровдння в ыделеннем ояпии или дных бегзжтидзе остави) ель Г. Конновскреп 3. Тараненко орректор Т. Хворова актор Л. Ушаков Изд. М 2 И Госудврс) вшшого по дедам иМосква, Ж, Тирак 523 к) митета Совета Министро ореений н открытий Раушскаа нао д. 4 5 Заказ 303,5.НИХ ПодписнСССР афин, пр. Сапунова,Т 51 сходивй продукт 11 л) чк)сл(уншнм Образом.К охлазкиенн(му до - 2(гС рдсВору 27,1 7 Гхлор,3-дн Идро 5 ф ннл - 21,4 безодн азенин 2-она В 100 мл дн. етилформамндд рнбавляОг меоксда натрия и перемсши Вают 5 мнн. 11 о охакдении дс - ,лС пр диваот но 1;алям 9,5 г 1,2-дих,гор.м( ок сиэа 11, Ьеение 30 минем 1 ердур) н(. ВЫНао ЛООС. 11 ОСЛЕ ООЫЧНОН ООраООнн НРОДУКСАР( Н П)Л)гпа ЮГ 1 Ц"Е 1) КРИС Г;.Л а ЦИИ ИЗ М(1 Гпз 1.-1110 СЛ НГр(нрНСдллЗа 11 Н На ХсНлв 1.гг Ридас ано а ОгУЧ а 1 ОЧИСВ 1 г -ХгОР-г 3-ДН гидро(2.хор-(-метоксизтил)-5-фени 2 Н 1,4 ОЕНЗО)Н 1 аЗЕНН 2-она Т. ПЛ 52 - ДЭАналогичным Гпособом получают следующие соединения;7 ХЛОР,3-дип ИдрО(-МЕОКОННнаг(гн оксиэтил) -5-фенилН,4-бензодиазепин- Он, т. Нл. 101 - 103"С (из эфира- гексана.7-Хлор,3.ди идро- 1-метокси 2- (3.4,5-РнМЕтОКСИбЕЗОИЛО;СН) -ЗгГг)-5-фсг.бензодназепин-он, . нл, 146 в 14 ЫаС.7-Хлор,3-дигидро- (2 - нш(лопропаш:ар зо нилокси--метоксиэтил) -5-фенилН - 1,4 - бензодиазепин-он, т. Пл. 113 - 115 С (нз -дж)- ла).7-Хлор,3.дигидро11-метокси 2 (тг - мстоксифенилацетокси)-зтил-фенилН 1,4 - Сг(н зодиазенин-он, т. Пл. 95 - 97 С (нз эфнрд - гексана). Пред:ет изобретен ня Способ полтчения пропина общей формулы 1 1 О ГДЕ Й -аЛОНД НЛН ПГГРГГРУН:, Рг - фс 1 НЛ, Г:ЛОНдфсяИЛ ИЛН ЗНаЛ Йз -- 11 локсндлкнлрзднкал,К, - алкокси, диалкиламиноалко5 сиалкоксн алкнлтно, аленлсу 1;фн