Способ получения гяляс-диацетата 16а-метил-5а-прегнен-17

А Н ТЕН 389087 СПИ ИЗОБ юз Советекиъциалистических Республик К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ идетельства М Ле 1615106/23 висимое от авт. явлено 26.1.1 Кл. С 07 с 169/3 иоритетубликовано 05 Х 11.1973. Бюллетень2та опубликования описания 19.Х 1.1973 осударстеенныи комитетСовета Министраа СССРпа делам изааретенийи открытий ДК 547.6, С, Гринеико химико-ф жони кидз аявигель сес чно-исследовательскинститут им. Серго О ныи ацевтическии СПОСОБ ПОЛУЧ 6 а-МЕТИЛа-П Р ИЯ ТРА НС-Д И А Ц,ЕТАТ НЕН(20)-ДИОЛА 313,ен и зани- характериисоединением заявкиИзобретение относится к способу получения транс-диацетата 16 а-метила-прегнен(20)- диола-ЗР, 20, который является полупродуктом в синтезе дексаметазона - фторсодержащего кортикостероида, обладающего высокой физиологической активностью.Известен способ получения указанного транс-енолацетата изомеризацией тигогенина при длительном нагревании (8 час) в смеси пиридина и уксусного ангидрида в присутствии оснований, например хлоргидрата,монометиламина, при 180 - 190 С, с последующим окислением образующегося диацетата по Л 20 2-двойной связи в смеси метиленхлорида и 80%-ной уксусной кислоты раствором СгОз в водной уксусной кислоте, щелочным гидролизом выделенного диазона в растворе диоксана для отщепления 16-эфирной группировки, проведением реакции Гриньяра между полученным ацетатом 5 а-прегнен-ол-Зр-онаи йодистым метилом в присутствии однохлористой меди, с последующей обработкой йодматниевого енолята ацетилхлоридом. Однако выход ацетата 5 а - прегнеи - 16-ол-Зр-она, т, пл. 152 в 1,5 С (метанол-гексан), составляет 31,5 %, считая натигогенин.Кроме того, процесс очень сложМает много времени, выделить и о зовать индивидуальные изомеры и овыход кристаллической смеси еноне удалось.Цель изобретения - упрощение технологии процесса и повышение выхода целевого продукта достигается тем, что изомеризацию тигогенина проводят в смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой (3: 1) при 180 С в автоклаве, полученный псевдодиацетат окнсляют бихроматом натрия в ледяной уксусной кислоте и гидролизуют продукт окисления при кипячении в уксусной кислоте без его предварительного выделения из реакционной массы. Для очистки от незначительных количеств более полярных примесей пропускают раствор ацетата 5 а-прегнен-ол-Зр-онав бензоле или в смеси гексан - бензол через слой окиси алюминия. Выход указанного ацетата 82,5% .Высокое содержание Л"-соединения в продукте реакции (99,5%) обеспечивает при проведении реакции Гриньяра с йодистым метилом получение кристаллической смеси енолацетатов с выходом 70%, из которой при кристаллизации в метаноле выделяют транс-енолацетат, т, пл. 151,5 - 152 С, с выходом 60,5%.Процесс можно представить следующей схемой:Ю)ь 6 О) Сг,); СООИ АсО ПсеВдойаце;т) то еогенон ОСООА АсОАцеооао) 5 а- преенен-ол-они-ГОСН ОСОИ СОИ,СО Енолацета(п В приведенных условиях получают ацетат 5-а-прегнен-ол-Зр-онас высоким выходом, проводят все операции в одну стадию и, используя реакцию Гриньяра, выделяют и охарактеризовывают вы)сокоплавкий трансенолацетат, )наличие Ь" "-двойной связи в котором дает возможность в последующем легко ввести 17 а-оксигруппу,П р и м е р 1. 1 О г тигогенина, 15 мл уксусного ангидрида и 5 мл уксусной кислоты нагревают в автоклаве, из которого эвакуирован воздух, в течение 1 час при 180 С. После охлаждения прибавляют 140 мл ледяной уксусной кислоты (устойчивая .к хромовому ангидриду), нагревают до 26 С и при перемешивании приливают раствор 4,53 г бихромата натрия в 27 мл ледяной уксусной кислоты, наблюдая повышение температуры реакционной массы до 44 - 46 С. Перемешивают 10 мин, прибавляют 0,76 г безводного бисульфита натрия, перемешивают 10 мин, кипятят 2 час, добавляют 1 г активированного угля и кипятят еще 30 мин. Уголь отфильтровывают, промывают небольшим количеством уксусной кислоты, упаривают фильтрат в вакууме при 50 С до остаточного объема 90 мл и после охлаждения прои перемешивании приливают 65 мл воды. Перемешивают 20 мин, отфильтровывают осадок и получают 7,4 г технического ацетата Ба-прегнен-ол-Зр-она, раствор которото в бензоле пропускают через слой окиси алюминия высотой 3 - 4 см. Получают 7,08 г вещества, т. пл. 159 - 160 С, содержащего 99,5% целевого ацетата (по оксилированию).к 1=+42 (хлороформ).5П р и м е р 2, К,реактиву Гриньяра, полученному из 0,24 г магния, 0,8 мл йодистого метила и 15 мл абсолютного эфира, прибавляют 30 мл тетрагидрофурана и отгоняют 20 мл растворителей, К охлажденной до 20 С 10реакционной массе добавляют 0,1 г свеже- осажденной сухой однохлористой меди и 2,15 г ацетата 5 я-прегнен-ол-Зр-онав 12 мл тетрагидрофурана, наблюдая повышение температуры до 30 С. Перемешивают 40 мин при комнатной температуре )и приливают 0,67 мл ацетилхлорида.Перемешивают 1 час, добавляют 30 мл эфира и 18 мл насыщенного раствора хлористого аммония, отделяют органический слой, промывают его 10%-ным ра)створом тиосульфата натрия, затем насыщенным раствором хлористого аммония и сушат прокаленным сульфатов магния. После отгонки растворителей получа ют 2,5 г малоподвижного масла, хроматогра фируют его на колонке с кислой окисью алюминия, )выделяют 0,5 г исходного ацетата 5 а-прегненб-,ол-ЗД-онаи 1,39 г (70%) кристаллической смеси Ь"-енолацетатов, из которой получают 1,19 г (60,5%) транс-)изомера, т, пл, 151,5 в 1 С (метанол); асс= - 9 (диоксан).ДНайдено, %: С 75,00; Н 9,60.Сзв Нао 04.Вычислено, %: С 74,96; Н 7,68. Предмет изобретения Составитель Г. ЖуковаТехред Т. Курилко Редактор Т. Шарганова Корректоры: М. Лейзерман и О. КудиноваЗаказ 30 6/15 Изд,769 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 Способ получения транс-диацетата 16 а-метила-прегнен(20)-диола-ЗД, 20 изомеризацией тигогенина, с последующим окислением, гидролизом, проведением реакции Гриньяра с йодистым метилом в присутствиями однохлориСТой меди и обработкой йодмагииевого енолята ацетилхлоридом, отличающийся. тем, что, с целью повышения выхода и упрощения технологии процесса, изомеризацию тпгогенина проводят в смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой при 180 С в автоклаве, полученный псевдодиацетат непосредственно экисляют бихроматом натрия, гидролизуют продукт окисления непосредственно прн кипя-.1 О чении в уксусной кислоте, с выделением трансенолацетата известными приемами.