Способ получения замещенных ы-аллил-2-ариламино имидазолинов

,пи.О П ЙС-А"Н ИЗОБРЕТЕН 83295 Союз Советскиз оциалистически спублик ПАТЕНТУ,1970 ( 14 Заяв 58201.5, Ф иоритет 19.Х 1.1969,Р Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР(О 88,8) Опубликовано 23.7.1973, БюллетеньДата опубликования описания ЗО.И 11.19 Авторыизобретени Иностранцы еле, Герберт Кеппе, Вернер(Федеративная Республик Иностранная фир К,Х, Берннгер 3т Внк Куммер н ГелГермании)маон.эа Германии) ельму Заявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪХ Ж-АЛЛИЛ-АРИЛАМИНО-ИМИДАЗОЛ ИНОВгде К 1 - Кз имеют указанные выше значенподвергают взаимодействию с аллплгалогендом общей формулы Изобретение относиновых замещенныхимидазолиновилиценными терапевтичеИзвестен способ1 л 1-аллил-ариламиноформулы 4С= СН СН 2 Н Г где К 4 и К 5 имеют вышеуказанные значения;На 1 - хлор, бром или йод.Реакцию проводят при нагревании до 50 150 С в присутствии органического растворителя. Условия реакции зависят от реакционной способности веществ, участвующих в реакции взаимодействия. Алкилирующие агенты - аллилгалогениды формулы 3 рекомендуется брать в избытке и реакцию проводить в присутствии средства, связывающего кислоту.При алкилировании замещенных 2-ариламино-имидазолиновформулы 2 замещение осуществляется исключительно у м ости кового атома азота, (доказано с помощью спектров ЯМР) 10 одинаковы ил ом водорода, фторалкоксигруппу с трифторметил- и различны н хлора, бролом атомовцианоргди чи тны- (2)бом преврмые кис форатить М-алл мулы в их адди замещенный 2формулы о предлагаемому способуиламино-имидазолинобщей ОТНОобразовани имер соля оводородна осфорная, масляная,явля- тисго- стово- уксусновая,я солеи ная, бро я фтори азотная,валериа ются водор дород деКь К 2 и Кбозначают ата, алкил- илиглерода до 3,кал;К 4 и К 5 Одинначают атом вруппу.П Зависимый от патентатся к способу получения К - аллил - 2- ариламино их солей, обладающих скими свойствами.получения замещенныл имидазолиновобщеи ковы или различны и ооорода, хлора или мети ил-ариламино-имидазол 1 можно обычным спосо физиологически переноси ивные соли.игодными длякислоты, напродная, иодистная, серная, фпропионовая,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная,глутаровая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная,п-оксибензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая.П р и м е р 1. 2-Х-(2,6-дихлорфенил) -Х-аллил-а мино -имидазолин- (2) .2,0 г 2-(2,6- дихлорфепиламино) -2-имидазолипа нагревают с 3 мл аллилбромида и 1 мгпиридина в 10 см абсолютного метанола втрубке приблизительно в течение 15 час до100 С. После этого реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха и остаток растворяют в слабо разбавленной соляной кислоте, Для очистки раствор соляной кислогыэкстр агируют эфирами, эфирные экстрактыудаляют.Выделяемое после этого посредством 5 н.натрового щелока маслянистое имидазолиновое основание кристаллизуется через некоторое время при охлаждении льдом, Его отсасывают, промывают дистиллированной водойи сушат.Выход составляет 1,5 г, (83,8, от теории),Т, пл, 130 - 131 С. Полученный обычным способом нитрат плавится при 136 - 138 С,Получают следуюшие соединения:2-Х-(2,5-дихлорфенил) - Х - аллил-амино -имидазолин- (2) .Выход 63,4% от теории. Т. пл. нитрата142 в 1 С,2- И- (5-хлор-метилфенил) - М - аллил-а м ино -имидазолин- (2) .Выход 36% от теории, Т. пл. нитрата111 - 113,5 С.2 - К - (2,3 - дихлорфенил) -Х-аллил-амина- имидазолин-(2) .Выход 47,8% от теории. Т, пл. нитрата173,5 - 174,5 С.2-И-(2-хлор-метилфенил) - К - аллил-амино -имидазолин- (2) .Выход 56,3/о от теории. Т. пл, нитрата95 - 96 С.П р и м е р 2, 2-К-(2,6-дихлорфенил) -Х-кротил-а мино имидазолин- (2) .5 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолина(2) нагревают вместе с 7,5 мл 1-бром-бутенав 25 мл монометилгликолевого эфира в трубкев течение 10 чав до 100 С. Затем упариваютреакционную смесь в вакууме досуха, остатокрастворяют в разбавленной соляной кислоте,Полученный таким образом раствор при различных значениях рН подвергают фракционной экстракции простым эфиром. Единые притонкослойной хроматографии экстракты, содержащие имидазолиновое основание, объединяют, сушат над МАЗО, и после обработкиактивированным углем примешивают концентрированную азотную кислоту до кислой реакции по конго. При этом выделяется нитрат2- Х - (2,6 - дихлорфенил) - Х - кротиламиноимидазолина- (2) в виде белых кристаллов свыходом 4,7 г, (71,9 О/о от теории). Т, пл,141 в 1 С.Получают следующие соединения: 2-М-(2,3-дихлорфенил) - И - кротил-аминоимидазолин-(2) .Выход 35,5/о теории. Т. пл, соли щавелевойкислоты 144 - 145 С.2-Х-(2- хлор - 4 - метилфенил) - И - кротиламино -имидазолин- (2),Выход 11,3 О/, теории. Т. пл. соли щавелевойкислоты 119 в 1 С.П р и м е р 3. 2-И,6-дихлорфенил) -Х-(цисхлораллил) -амино -имидазолин-(2),28,3 г (0,123 моль) 2-(2,6-дихлорфенилами.но)-имидазолина-(2) нагревают вместе с 20,4 г(150%) цис,3-дихлорпропенас т. кип. 103 Си 14,3 г (110%) карбоната натрия в 100 млн-бутанола в течение 6 час с обратным холодильником. После этого реакция практическизавершена, Затем реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, и остаток растворяютв 1 н. соляной кислоте.Прозрачный, желтый кислый раствор экстрагируют несколько раз простым эфиром(эфирные экстракты удаляют) и очищают егоактивированным углем. Затем осуществляютфракционную экстракцию посредством простого эфира при различных значениях рН, Подщелачивание целесообразнее всего проводитьот 1 до 2 н. натровым щелоком, Эфирные экстракты, содержащие цис-хлораллиловое соединение, объединяют, сушат над МАКО и концентрируют в вакууме,Получают 24 г (64,2/о от теории) 2-М-(2,6дихлорфенил) - М - цис - хлораллил - аминоимидазолина-(2) с т. пл. 115,5 - 117 С.Получают следующие соединения;2- Х- (2 - хлор-метилфенил) -И- (цис-хлораллил) -амино -имидазолин- (2).Выход 31,7 О/о теории. Т, пл. 104 - 105 С,2- Х- (4 - хлор-метилфенил) -И- (цис-хлораллил) -амино -имидазолин- (2),Выход 57,4 О/, теории. Т, пл. 102 - 104 С,2-Х-(2-хлор-метилфенил) - И - (цис-хлораллил) -а мино -имидазолин- (2) .Выход 43,4% теории, Т. пл. 100 - 102 С,2-М-(2,4-дихлорфенил)-И-(цис-хлораллил)амино -имидазолин-(2),Выход 48,3% теории. Т. пл, 109 - 110 С,2- М - (2,6-диэтилфенил) -И- (цис-хлор аллил)амипо-имкдазолин-(2).Выход 60,5/, теории. Масло.П р и м е р 4. 2-И-(2-хлор-метилфенил) -Х(транс-хлор аллил) -а мино -имидазолин- (2) .8,35 г (0,04,поль) 2-(2-хлор-метилфениламино) -имидазолина-(2) нагревают с 7,5 ллтранс,3-дихлорпропена-(2) с т. кип. 112,1 Св 50 мг абсолютного метанола в трубке в гечение 16 час до 100 С. Затем реакционный раствор концентрируют в вакууме досуха и остаток растворяют в 1 н. соляной кислоте. Прозрачный кислый раствор после нейтрализации 2 н, натровым щелоком при различныхзначениях рН подвергают фракционной экстракции посредством простого эфира. Экстракты, содержащие новое имидазолиновоеоснование в чистом виде (определение тонкослойной хром атограм мой - коэффициент Ру(от теорий) Т. пл., С 2 - С 4 - СЫ 2 - СН, 2 - СР 4 - Г 2 - ОСН 3 4 - ВгН6 - С,Н,НН Н Н 6 - С 1 Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н 170,5 в 1,5 117,5 в 1,5масло 90 - 92 52,6 42,3 36,3 59,5 46,4 55,8 Н Н Н Н масло 73 - 75 5 - ОСНз 25 50 В., С= СН - СН 2 - Нэ.1 в системе бензол: диоксан: этанол: аммиак= 50: 40: 5: 5 меньше коэффициента Я исходного имидазолина), объединяют, сушат над Мд 804 и отсасывают в вакууме. В остатке получают 3,5 г (30,8% теории).2- И - (2-хлор-метилфенил) -Х- (транс-хлораллил) - амино - имидазолина - (2) с т. пл.116 в 1 С. Получают следующие соединения:2-М-(2,6-дихлорфенил) - Х - (транс-хлораллил) -амино -имидазолин- (2) .Выход 24,2% теории. Т. пл. 131 - 133 С, 2- М- (2-хлор-метилфенил) -М- (транс-хлораллил) -амино -имидазолин- (2) .Выход 48,2% теории. Т. пл. 110 - 112,5 С, 2- И - (4-хлор-метилфенил) -И-(транс-хлораллил) -амино -имидазолин- (2) .Выход 41,5% теории, Т. пл. гидрохлорида 175 - 176 С. П р и м е р 5, 2- М- (2,б-дихлорфенил) -И- (3,3- диметилаллил) -амино -имидазолин- (2) .9,2 г 2- (2,б-дихлорфениламино) -имидазолина-(2) нагревают с 7,5 мл 3-диметилаллилхлорида в 50 мл абсолютного метанола в трубке в течение 12 час до 100 С, Затем отгоняют реакционную смесь в вакууме досуха, остаток растворяют в 1 н. соляной кислоте, и раствор подвергают фракционной экстракции посредством простого эфира при различных значениях рН, Эфирные экстракты, содержащие диметилаллнл-имидазолиновое основание в чистом виде, объединяют, сушат над Мд 804 и удаляют простой эфир. В остатке получают 4,0 г сначала маслянистого 2- Х- (2,6-дихлорфенил) -И-(3,3 - диметилаллил - амино -имидазолпна- (2), который кристаллизуется через короткое время (33,5% теории). Т, пл.78 - 80 С. Синтезом полу чают 2- Х- (2-хлор-метилфенил)-Х-(3-диметилаллил) - амино - имндазолин.Выход 18% теории. Т. пл. 81 С.В таблице приведены соединения формулы 1 2-Х-(замещ. фенил)-Х-алкил-амино- имидазолины, полученные по предложенному способу. Предмет изобретения 1. Способ получения замещенных К-аллил 20 2-ариламино-имидазолинов общей формулы где К 1, К и К одинаковы или различны и обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома, алкпл- или алкоксигруппу с числом атомов углерода до 3, трифторметил- или цианорадикал;К и К 5 одинаковы или различны и обозначают атом водорода, хлора или метил- группу, или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что замещенный 2-ариламино-имидазолинобщей формулыф; - и-В 2 Н45 где Кь К и Ка имеют указанные выше значения,подвергают взаимодействию с аллплгалогенидом общей формулы где К 4 и К 5 имеют вышеуказанные значения;55 На 1 - хлор, бром или йод.с последующим выделением продуктов в виде основания нли кислотно-аддитивной соли известными приемами.2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что 60 реакцию проводят при 50 - 150 С.3. Способ по пп. 1 - 2, отличающийся тем,что аллилгалогенпд применяют в избытке,4, Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем,что реакцию проводят в присутствии средства, 65 связывающего кислоту.