383294

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПА е ЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента-аявлено 01,17.197 23-4)Приоритет 06.17.191638555/16804 М, Кл, С 07 2016290.7, ФРГ юллетень23 Коззитет по делаюзобретеиий и открытийпри Совете Министров публиковано 23 Х.1973. УДК 547.781.3.07 (088,8 ата опубликования описания ЗОЛП 1,197 Авторыизобретения Иностранцы Хельмут Штеле, Вернер Куммер, Герберт Кеппе и Ганс-Вольфга ЗамтлебенЗаявитель Иностранная фирма К. Х, Берингер Зон(Федеративная Республика Германии СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪХ Я-ОКСИАЛКИЛ 2-АР ИЛАМИ НОИМИДАЗОЛ И НОВ-(2) Предлагается способ получения новых соединений, замещенных К-оксиалкил - 2 - ариламиноимидазолинов - (2), которые могут найти применение в медицине.Известен способ получения различных производных 2-аминоимидазолино- (2), например 2 - 1 нафтил-(1)-амино 1 - имидазолинов- (2), Однако способ получения близких по структуре замещенных М-оксиалкил-ариламиноимидазолинов-(2) не описан несмотря на то, что они обладают высокой биологической активностью.Предлагаемый способ полуных Х-оксиалкил-ариламино(2) общей формулы е К - водород пли метил; 1 и 6 и 1 хЗ,чения замещенимидазолпнов15 анные зпа ыми или р м, алкилти ногруппу, п4 ином общ где К Хи тк ными и кокси-,гают вз мулычения азлич о-, ал Кз и Кз имеогут быть о т указ инаков р, бро трами с диаз означают хлмино- счли нимодействию одверй форКз могут быть одинаковыми или и означают водород, фтор, хлор нано-, трифторметил, алкил пли пу с 1 - 3 атомами углерода; К 4 - ли метоксиалкил с количеством атомов до 6 в алкильной части или метоксигруппами общей форСН, -ХН - Я,25 ния, с последуюодукта в свободо-аддитивной соДЕ К 4 ИМЕЕщим выделеном виде и,указанные знач нпем целевого и и в виде кислот м способом. извести гдетой,и различными или бром, ц алкоксигруп оксиалкил и углеродных и 1 - 3 окси- мулы или пх кислотно-аддптпвных солеи, заключается в том, что соединение общей формулыД 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Кислотами, пригодными для получения кислотно-аддитивных солей, являются, например, соляная, бра мистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, валериановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, и-оксибензойная, гг-аминобензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, метансульфоновая, 8-хлортеофиллин и т. п,П р и м е р 1. 1- (2-Оксиэтил) -2-(2,6-дихлорфенил) аминоимидазолин-(2).18,2 г (0,05 моль) Х-(2,6-дихлорфенил) -5- метилизотиуроний - гидройодида нагревают вместе с 7,8 г Х-(2-оксиэтил)этилендиамина в 100 мл изоамилового спирта до температуры кипения и выдерживают в течение 12 час при этой температуре. Затем прозрачную реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха и вязкий остаток растворяют в 0,5 и. соляной кислоте. Путем фракционной экстракцип солянокислой водной фазы посредством простого эфира при различных значениях рН новое имидазолиновое основание отделяют от еще не прореагировавшего исходного вещества. Эфирные экстракты при рН 6,5 содержат 2,0 г 1-(2-оксиэтил) -2-(2,6-дихлорфенил) аминоимидазолина- (2). После высушивания эфирный раствор основания очищают над углем и добавляют к нему при перемешивании эфирную соляную кислоту до кислой реакции по конго, при этом выпадает гидрохлорид имидазолина, который отсасывают и высушивают, т. пл. 234 - 235 С.П р и м е р 2. 1- (2-Оксиэтил) -2-(2,4-дихлорфенил) аминоимидазолин-(2).18,2 г И-(2,4-дихлорфенил) - 5 - метилизотиуроний-гидройодида кипятят в течение 14 час вместе с 7,8 г Х-(3-оксиэтил)этилендиамина с обратным холодильником в 50 и,г метанола. Реакционную смесь, ставшую за это время прозрачной, концентрируют в вакууме досуха и вязкий остаток в колбе растворяют в разбавленной соляной кислоте. После отсасывания над углем солянокислый прозрачный фильтрат подвергают при различных значениях рН фракционной экстракцип простым эфиром. Эфирные экстракты, содержа щие новое соединение (определено с помощью тонкослойиой хроматографии), выл шиваю х и затем примешивают эфирную соляную кислоту до достижения слабокислой реакции, после чего выпадает гидрохлорид 1-(2-оксиэтил)-2-(2,4-дихлорфенил)амино - 2 - имидазолина - (2) в виде белых кристаллов. Выход составляет 4,8 г (30,8% от теоретического), т. пл, 163 в 1 С. Аналогично примеру 2 получают и следующие соединения: 1- (2-оксиэтил) -2-(3-трпфторметилфенил)амино - имидазолин - (2), выход 67,1/о от теоретического, получаемое веще.тво маслянистое; 1-(2-оксиэтил) - 2 - 4 - метоксифенил)-амино - имидазолин - (2), т. пл. 121 - 123 С, выход 40,4/о от теоретического;1-(2-оксиэтил) - 2 - (5 - хлор - 2 - метилфенил)амино - имидазолин - (2), т. пл. (оксалат) 169 в 1 С;1- (2-оксиэтил) - 2 - (2,4 - дибромфенил) аминоимидазолин - (2), т. пл. (пикрат) 177 - 178 С; 1-(2-оксиэтил) - 2 - (2 - хлор - 4 - метилфенил) амина - имидазолин - (2), т, пл. (гидрохлорида) 180 - 182 С. П р и м е р 3. 1-(2-Оксиэтил) - 2 - (2-хлор.4-метилфенил) амино-имидазолина- (2) .К раствору 11,1 г двухлористого 2-хлор- метилфенилизоцианида (0,05 моль) в 50 мл абсолютного хлороформа в течение 40 мин при 5 С прикапывают смесь из 5,2 г (0,05 моль) М-(2-оксиэтил)этилендиамина и 50 мл абсолютного хлороформа. Полученную смесь выдерживают в течение ночи и растворитель осторожно удаляют в вакууме. Остаток в колбе растворяют в 2 н. НС 1, полученный раствор очищают над углем и затем экстрагируют простым эфиром при различных значениях рН. Экстракты при рН 7 содержат новое имидазолиновое основание, Их объеди. няют, высушивают над Мд 504 и примешивают эфирную соляную кислоту до слаоокислой реакции по конго. После продолжительного охлаждения в ледяной ванне получают гидрохлорид 1- (2-оксиэтил).2-(2-хлор-метилфенил) аминоимидазолина-(2) в виде белых кристаллов с т. пл, 182 С. Аналогично примеру 3 синтезируют следую. щие соединения: 1-(2-оксиэтил)-2-(4-циано. фенил) аминоимидазолин-(2), т, пл, (основание) 126 С; т. пл, (гидрохлорид) 208 в 2 С, выход 9,7% от теоретического. П р и м е р 4. 1- (2-Оксиэтил) -2- (2-хлорметилфениламино) имидазолин- (2),К - (2 - Хлор - 4 - метилфенил) - М" - нитрогуанидин (0,01 моль), полученный в результате взаимодействия 1,5 г 2-хлор-гг-толуидина с 1,5 г Х-метил-Ы - нитрозо - Х - нитрогуанидина, нагревают в течение 8 час вместе с 1,1: (0,01 моль) М-(1 З - оксиэтил)этилендиамина в 20 мл абсолютного спирта при перемешивании с обратным холодильником. Затем выпаривают растворитель в вакууме и остаток поглощают разбавленной (-2 н,) соляной кислотой. Нерастворимое вещество отфильтровывают и соляпокислую водную фазу подвергают фракционной экстракции хлороформом при различных значениях рН. Хлороформовые экстракты при рН 7 содержат целевое импдазолиновое основание. Их объединяют, высушивают и удаляют хлороформ в вакууме,,Г ", 1,1 - ГГХЙз,Н,И - СН, - СН, - КН - К,СлН 2 л+- х (ОК)д 1 оде К - водород или метил; Составитель Г. МосинаТекред Л. Богданова Корректор М. Гарцевии Редактор О. Кузнецова Заказ 2326, 3 Изд.69 Тираж 52 З ПодписноеЦИРПИ Комитета по делам изобретений и открытий ири Сов те Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4 5 Типография, пр. Сапунова, 2 Способ получения замещенных М-оксиалкил - 2 - ариламиноимидазолинов - 12) общей формулы оде Кь Ка и Кз могут быть одинаковыми или различными и означают водород, фтор, хлор или бром, пиано-, трифторметил, алкил или алкоксиоруппу с 1 - 3 атомами углерода; К 4 - оксиалкил или метоксиалкил с количеством углеродных атомов до 6 в алкильной части и 1 - 3 окси- или метоксиоруппами общей формулы или их кислотно-аддитивных солей, от,ичаюиийся тем, что соединение общей формулы5 оде Кь К, и Кз имеют указанные значения; Х и У могут быть одинаковыми или различными и означают хлор, бром, алкилтио-, ал кокси,- амино- или нитраминооруппу, подвероают взаимодействию с диамином общей фор- мулы 20 оде К 4 имеет указанные значения,с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли известным способом,